CPIC 指南註解：clopidogrel 與 CYP2C19
摘要
CPIC 對 Clopidogrel 的劑量建議指出，對於 CYP2C19 弱代謝型（poor metabolizer）或中間代謝型（intermediate metabolizer）患者，建議使用替代的抗血小板藥物。若為心血管適應症，且無禁忌症，建議改用 Prasugrel 或 Ticagrelor；若為神經血管適應症，則可在臨床需要且無禁忌症的情況下，改用其他 P2Y12 受體抑制劑。
為特定註釋指定基因型或表現型
註釋
本註解依據 CPIC® guideline for clopidogrel and CYP2C19 所述內容。
2022年1月更新
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CPIC 於 2022 年對 clopidogrel 與 CYP2C19 的指引已發表於《Clinical Pharmacology and Therapeutics》期刊。該更新擴大了以 CYP2C19 基因型指導抗血小板治療的適應症，提升了對 CYP2C19 intermediate metabolizers 的建議強度，並納入擴大之文獻證據回顧。
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本指引適用於：
- 成人患者
- 兒科患者
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2022 年 clopidogrel 劑量指引摘錄：
- 「在最能明確顯示 CYP2C19 基因型與 clopidogrel 反應之研究中，研究對象以 ACS 為主，而這些患者幾乎都接受了 PCI。然而，越來越多資料顯示，當 clopidogrel 用於其他適應症時（包括急性缺血性中風或短暫性腦缺血發作 (TIA) 的治療），CYP2C19 no function 等位基因與 clopidogrel 反應間仍存在類似關係。這些臨床資料，合併強而有力的藥動與藥效學證據，支持在考慮將 clopidogrel 用於神經血管適應症時，採用 CYP2C19 基因型指導的抗血小板治療。」
- 「本指引所依據的臨床資料主要來自成人研究。鑑於此基因–藥物交互作用之藥動學基礎已被詳細研究，且 CYP2C19 酵素活性於出生後 2–3 個月即已完全成熟，若有需要，可將本指引之建議合理推廣應用於兒科患者。」
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下載閱讀：
表 1：考慮將 clopidogrel 用於心血管適應症時，依 CYP2C19 表型之抗血小板治療建議
改寫自 2022 指引更新之 Tables 1 與 2。
| 表現型 | 基因型 | 基因型範例 | 臨床意涵 | 治療建議 | 建議分級a— ACS 與/或 PCIb | 建議分級a— 非 ACS、非 PCI 心血管適應症c |
|---|---|---|---|---|---|---|
| CYP2C19 超快速代謝型 (ultrarapid metabolizer) | 帶有兩個功能增強等位基因的個體 | *17/*17 | clopidogrel 活性代謝物生成增加；治療期間血小板反應降低；與出血風險升高無關 | 若考慮使用 clopidogrel，給予標準劑量 (75 mg/day) | 強烈建議 | 無建議 |
| CYP2C19 快速代謝型 (rapid metabolizer) | 帶有一個功能正常等位基因與一個功能增強等位基因的個體 | *1/*17 | clopidogrel 活性代謝物生成正常或增加；治療期間血小板反應正常或降低；與出血風險升高無關 | 若考慮使用 clopidogrel，給予標準劑量 (75 mg/day) | 強烈建議 | 無建議 |
| CYP2C19 正常代謝型 (normal metabolizer) | 帶有兩個功能正常等位基因的個體 | *1/*1 | clopidogrel 活性代謝物生成正常；治療期間血小板反應正常 | 若考慮使用 clopidogrel，給予標準劑量 (75 mg/day) | 強烈建議 | 強烈建議 |
| CYP2C19 可能為中間代謝型 (likely intermediate metabolizer)d | 帶有一個功能正常等位基因與一個功能降低等位基因，或一個功能增強等位基因與一個功能降低等位基因，或兩個功能降低等位基因的個體 | *1/*9, *9/*17, *9/*9 | clopidogrel 活性代謝物生成減少；治療期間血小板反應增加；心血管及腦血管不良事件風險提高 | 如可能，避免使用標準劑量 clopidogrel (75 mg)。若無禁忌，改用 prasugrel 或 ticagrelor，且採標準劑量。 | 強烈建議e | 無建議e |
| CYP2C19 中間代謝型 (intermediate metabolizer) | 帶有一個功能正常等位基因與一個功能缺失等位基因，或一個功能增強等位基因與一個功能缺失等位基因的個體 | *1/*2, *1/*3, *2/*17, *3/*17 | clopidogrel 活性代謝物生成減少；治療期間血小板反應增加；心血管及腦血管不良事件風險提高 | 如可能，避免使用標準劑量 (75 mg) clopidogrel。若無禁忌，改用 prasugrel 或 ticagrelor，且採標準劑量。 | 強烈建議 | 無建議 |
| CYP2C19 可能為弱代謝型 (likely poor metabolizer)d | 帶有一個功能降低等位基因與一個功能缺失等位基因的個體 | *2/*9, *3/*9 | clopidogrel 活性代謝物生成明顯減少；治療期間血小板反應增加；心血管及腦血管不良事件風險顯著提高 | 如可能，避免使用 clopidogrel。若無禁忌，改用 prasugrel 或 ticagrelor，且採標準劑量。 | 強烈建議e | 中等建議e |
| CYP2C19 弱代謝型 (poor metabolizer) | 帶有兩個功能缺失等位基因的個體 | *2/*2, *3/*3, *2/*3 | clopidogrel 活性代謝物生成明顯減少；治療期間血小板反應增加；心血管及腦血管不良事件風險顯著提高 | 如可能，避免使用 clopidogrel。若無禁忌，改用 prasugrel 或 ticagrelor，且採標準劑量。 | 強烈建議 | 中等建議 |
a 評分準則說明見補充資料。
b ACS 與/或 PCI 包含因 ACS 或非 ACS（選擇性）適應症而接受 PCI 的患者。
c 非 ACS、非 PCI 的心血管適應症包括周邊動脈疾病及 PCI 以外情境中，心肌梗塞後之穩定冠狀動脈疾病。
d 有關功能降低等位基因之功能描述，資料仍有限。
e “likely” 表型之建議強度與其對應之確定表型相同。 “likely” 指表型判定存在不確定性，但合理地可將確定表型之建議套用於相對應之 “likely” 表型。
表 2：考慮將 clopidogrel 用於神經血管適應症時，依 CYP2C19 表型之抗血小板治療建議
摘自 2022 指引更新之 Tables 1 與 3，已作調整。
| 表現型 | 基因型 | 基因型範例 | 臨床意涵 | 治療建議 | 建議分級a | 其他考量 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| CYP2C19 超快速代謝型 (ultrarapid metabolizer) | 帶有兩個功能增強等位基因的個體 | *17/*17 | clopidogrel 活性代謝物生成增加；治療期間血小板反應降低 | 無建議 | 無建議 | |
| CYP2C19 快速代謝型 (rapid metabolizer) | 帶有一個功能正常等位基因與一個功能增強等位基因的個體 | *1/*17 | clopidogrel 活性代謝物生成正常或增加；治療期間血小板反應正常或降低 | 無建議 | 無建議 | |
| CYP2C19 正常代謝型 (normal metabolizer) | 帶有兩個功能正常等位基因的個體 | *1/*1 | clopidogrel 活性代謝物生成正常；治療期間血小板反應正常 | 若考慮使用 clopidogrel，給予標準劑量 (75 mg/day) | 強烈建議 | |
| CYP2C19 可能為中間代謝型 (likely intermediate metabolizer)c | 帶有一個功能正常等位基因與一個功能降低等位基因，或一個功能增強等位基因與一個功能降低等位基因，或兩個功能降低等位基因的個體 | *1/*9, *9/*17, *9/*9 | clopidogrel 活性代謝物生成減少；治療期間血小板反應增加；心血管及腦血管不良事件風險提高 | 若臨床上指示且無禁忌，考慮改用另一種 P2Y12 抑制劑，且採標準劑量。 | 中等建議d | 不受 CYP2C19 基因變異影響的替代 P2Y12 抑制劑包括 ticagrelor 與 ticlopidine。若患者有中風或 TIA 病史，prasugrel 禁忌。e |
| CYP2C19 中間代謝型 (intermediate metabolizer) | 帶有一個功能正常等位基因與一個功能缺失等位基因，或一個功能增強等位基因與一個功能缺失等位基因的個體 | *1/*2, *1/*3, *2/*17, *3/*17 | clopidogrel 活性代謝物生成減少；治療期間血小板反應增加；心血管及腦血管不良事件風險提高 | 若臨床上指示且無禁忌，考慮改用另一種 P2Y12 抑制劑，且採標準劑量。 | 中等建議 | 不受 CYP2C19 基因變異影響的替代 P2Y12 抑制劑包括 ticagrelor 與 ticlopidine。若患者有中風或 TIA 病史，prasugrel 禁忌。e |
| CYP2C19 可能為弱代謝型 (likely poor metabolizer)c | 帶有一個功能降低等位基因與一個功能缺失等位基因的個體 | *2/*9, *3/*9 | clopidogrel 活性代謝物生成明顯減少；治療期間血小板反應增加；心血管及腦血管不良事件風險顯著提高 | 如可能，避免使用 clopidogrel。若臨床上指示且無禁忌，考慮改用另一種 P2Y12 抑制劑，且採標準劑量。 | 中等建議d | 不受 CYP2C19 基因變異影響的替代 P2Y12 抑制劑包括 ticagrelor 與 ticlopidine。若患者有中風或 TIA 病史，prasugrel 禁忌。e |
| CYP2C19 弱代謝型 (poor metabolizer) | 帶有兩個功能缺失等位基因的個體 | *2/*2, *3/*3, *2/*3 | clopidogrel 活性代謝物生成明顯減少；治療期間血小板反應增加；心血管及腦血管不良事件風險顯著提高 | 如可能，避免使用 clopidogrel。若臨床上指示且無禁忌，考慮改用另一種 P2Y12 抑制劑，且採標準劑量。 | 中等建議 | 不受 CYP2C19 基因變異影響的替代 P2Y12 抑制劑包括 ticagrelor 與 ticlopidine。若患者有中風或 TIA 病史，prasugrel 禁忌。e |
a 神經血管疾病包含急性缺血性中風或短暫性腦缺血發作、腦中風二級預防，或神經介入程序後之血栓栓塞預防（例如 carotid artery stenting 與 stent-assisted coiling of intracranial aneurysms）。
b 評分準則說明見補充資料。
c 有關功能降低等位基因之功能描述，資料仍有限。
d “likely” 表型之建議強度與其對應之確定表型相同。 “likely” 指表型判定存在不確定性，但合理地可將確定表型之建議套用於相對應之 “likely” 表型。
e 鑑於基因型指導之抗血小板治療於神經血管適應症之結局資料有限，治療選擇應依個別患者之治療目標與不良事件風險決定。
2013 年 9 月更新
- CPIC（藥物基因體學臨床應用聯盟, Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium）已於 Clinical Pharmacology and Therapeutics 發表 2013 年關於 clopidogrel 的更新指引。文獻回顧涵蓋 1966 年至 2013 年 1 月間之發表資料。更新後之治療建議較原始指引更聚焦於接受經皮冠狀動脈介入治療 (percutaneous coronary intervention, PCI) 的急性冠狀動脈症候群 (ACS) 患者，並對 *2 以外之變異與新穎 CYP2C19 等位基因提供更精細之建議。
- 在本建議擬定時，尚無資料可證明 CYP2C19 在兒科患者群中對 clopidogrel 反應之可能角色；然而，無理由懷疑 CYP2C19 變異等位基因在兒童中會與成人不同地影響 clopidogrel 代謝。
- 下載閱讀：
美國健康系統藥師學會 (American Society of Health-System Pharmacists, ASHP) 已支持 Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium 關於 CYP2C19 基因型與 clopidogrel 療法之指引。
2011 年 8 月
- CPIC（藥物基因體學臨床應用聯盟, Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium）於 Clinical Pharmacology and Therapeutics 發表了有關在 clopidogrel 劑量中使用藥物基因體學檢測之指引。
- 下載閱讀：
Platelet Aggregation Inhibitor 途徑, 藥效學
概括
抗血小板藥物對血小板聚集途徑的影響
描述
血小板活化和凝血通常不會在完整的血管內發生。在血管壁受損後，血小板堵塞的形成是由血小板與內皮下膠原蛋白的黏附所啟動。在高剪切的動脈血流中，血小板首先因與膠原蛋白結合的冯·維爾布蘭因子 (VWF) 互動而減慢其血流速度，隨後通過其糖蛋白受體複合體直接與膠原蛋白結合而停止。這些膠原蛋白受體在血小板與膠原蛋白結合後的活化會啟動磷脂酶 C (PLC) 介導的級聯反應。這導致鈣從致密小管系統中動員。細胞內鈣的增加與多種激酶的活化有關，這些激酶對形態變化、促凝表面的呈現、血小板顆粒內容物的分泌、糖蛋白的活化以及磷脂酶 A2 (PLA2) 的活化都是必要的。PLA2 的活化釋放花生四烯酸 (AA)，這是 TBXA2 合成的前體。PTGS1 催化 AA 轉化為 TBXA2 的第一步。這一反應被 aspirin 不可逆地阻斷，這也導致血小板聚集的阻斷。
這些過程導致如凝血酶、TBXA2 和 ADP 等分子的局部積累，這些分子對進一步招募血小板以及放大上述活化信號至關重要。分泌的激動劑活化其各自的 G 蛋白偶聯受體：凝血酶受體 (F2R)、血栓烷 A2 受體 (TBXA2R) 和 ADP 受體 (P2RY1 和 P2RY12)。P2RY12 受體與 Gi 偶聯，當被 ADP 活化時，抑制腺苷酸環化酶。這一互動抵消了內皮來源的前列腺素對 cAMP 形成的刺激，從而減輕 cAMP 對 IP3- 介導的鈣釋放的抑制作用。噻唑烷類藥物作為一類口服抗血小板藥物，永久性地抑制 P2RY12 信號，這足以阻止血小板活化。
F2R、TBXA2R 和 P2RY1 與 Gq-PLC-IP3-Ca2+ 途徑 偶聯，誘導形狀改變和血小板聚集。此外，通過 G12/13 (F2R; TBXA2R) 的受體信號也通過激活激酶促進形態變化。
血小板黏附、細胞骨架重組、分泌和放大迴路都是形成血小板堵塞的不同步驟。這些級聯反應導致在血小板細胞上表達的纖維蛋白原受體的活化。這一活化發展出纖維蛋白原的結合位點，這些位點在非活化的血小板中是不可用的。纖維蛋白原的結合導致活化血小板通過纖維蛋白原橋接連接，從而介導聚集。通過糖蛋白 IIb/IIIa 抑制劑抑制此受體可阻止任何激動劑誘導的血小板聚集。
clopidogrel 途徑, 藥物動力學
概括
涉及clopidogrel代謝的基因表現。
描述
clopidogrel是一種噻啶吡啶衍生物，能特異性且不可逆地結合於血小板P2RY12的嘌呤能受體，抑制ADP-介導的血小板活化和聚集[Article:11127873]; [Article:15199474]。
經口給藥後，clopidogrel迅速被吸收。由於其廣泛的代謝，clopidogrel在人體血漿中無法檢測到。clopidogrel是一種前藥，於腸道被吸收[Article:10440420]; [Article:10440419]，並在肝臟中被活化[Article:1510701]。clopidogrel轉化為其活性代謝物需要兩個連續的氧化步驟。如圖1所示，第一步驟導致2-oxo-clopidogrel的形成，隨後2-oxo-clopidogrel轉化為活性代謝物。CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4/5被認為是參與clopidogrel代謝的細胞色素P450酶。然而，文獻中對於各個酶的相對重要性及其參與反應的具體部分存在爭議。Savi等人[Article:11127873]顯示clopidogrel在體外經由P450單氧化酶依賴性代謝轉化為2-oxo-clopidogrel，並且2-oxo-clopidogrel的水解生成活性代謝物。幾篇文獻指出CYP3A4在此過程中扮演重要角色[Article:17361128]; [Article:12485953]。其他體外研究顯示CYP1A2、CYP2B6和CYP2C19能夠在肝微粒體中從clopidogrel形成2-氧化物(Kurihara A等，Drug Metab Rev 2005; 37: Suppl 2:99-99)；[Article:19812348]。當使用2-氧化物clopidogrel作為底物時，酶CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19和CYP2B6生成活性代謝物；[Article:19812348]。Kazui等人的研究[Article:19812348]得出結論，CYP2C19對兩個氧化步驟均有顯著貢獻，而CYP3A4則對第二個氧化步驟有貢獻。Paraoxonase 1 (PON1)也被證明參與clopidogrel的轉化[Article:21170047]。2-oxo-clopidogrel的代謝產物包括cis-和trans-硫醇二對映異構物H1至H4，以及一種endo-硫醇異構物[Articles:12386137, 21301779, 21900914]，其中H4被確定為促進抗血小板反應的活性異構物[Articles:21301779, 22374717]。CYP2C19是H4形成的主要酶，而CYP3A4在小程度上也能介導H4的形成[Article:22374717]。然而，PON1僅參與endo代謝物的形成[Article:22374717]。
在一個競爭性代謝反應中，約85%的藥物被酯酶水解為無活性的羧酸衍生物[Article:10440420]; [Article:6943252]。clopidogrel的活性代謝物含有一個硫醇基團，該基團與P2RY12受體上的自由半胱氨酸結合，並不可逆地阻止ADP的結合及受體活化[Article:11127873]。一旦發生此阻塞，血小板在其約7-10天的整個壽命中均會受到影響。
藥物交互作用與clopidogrel的報告顯示與阿托伐他汀[Article:12515739]; 鈣通道拮抗劑維拉帕米[Article:19007592]; 以及質子泵抑制劑奧美拉唑[Article:18206732]; [Article:19706858]; [Article:19761935]。這些發現的臨床意義仍在研究中[Article:19007593]; [Article:19635603]。幾項臨床研究未支持阿托伐他汀會干擾clopidogrel的效果[Article:12925453]; [Article:17659194]; [Article:18440347]。
最近的研究顯示對clopidogrel的藥效學反應變異，20-40%的患者被歸類為非反應者、反應不良者或對clopidogrel具有抗性，因為對ADP-誘導的血小板聚集或活化的抑制作用較低[Article:17900275]。影響clopidogrel反應的非遺傳因素包括年齡、糖尿病、腎衰竭和心臟衰竭[Article:18781853]。如上所述，前藥clopidogrel需要在肝臟中活化。越來越多的研究調查了藥物動力學變數（腸道吸收和代謝活化）對clopidogrel反應的影響。ABCB1參與clopidogrel的腸道吸收。最近的兩項研究發現C3435T變異體（rs1045642）對心血管疾病患者的ABCB1吸收有影響[Article:17112805]; [Article:19106083]。一項全基因組關聯分析（GWAS）的ADP-刺激血小板聚集的反應未發現此單核苷酸多態性（SNP）與clopidogrel反應之間的關聯[Article:19706858]。
CYP2C19是參與clopidogrel活性代謝物形成的肝臟細胞色素P450酶之一。CYP2C19的遺傳多態性與健康志願者及患者的clopidogrel代謝受損相關[Article:17900275]; [Articles:16772608, 19106083, 18004210, 17681590, 19108880, 19106084]。這個弱代謝型（Poor metabolizer） 表現型也與心血管事件風險增加相關。CYP2C19*2基因變異681 G>A（rs4244285）被確定為接受clopidogrel心肌梗死後治療的年輕患者預後的主要決定因素[Article:19108880。此外，攜帶任意兩個CYP2C19 功能缺失等位基因（*2、*3（rs4986893）、*4（rs28399504）或*5（rs56337013））的患者比未攜帶這些等位基因的患者有更高的心血管事件發生率[Article:19106083]。類似地，另一項研究顯示攜帶功能降低的CYP2C19 等位基因的患者，其clopidogrel的活性代謝物水平顯著較低，血小板抑制作用減弱，且主要不良心血管事件的發生率較高[Article:19106084]。一項全基因組關聯分析在10q24染色體的CYP2C18-CYP2C19-CYP2C9-CYP2C8簇中識別出13個SNP，顯示出與clopidogrel反應的關聯證據，該研究在一個阿米什人群體中進行。該簇中的SNP rs12777823是最顯著相關的變異體。所有13個SNP彼此之間以及與功能缺失變異體CYP2C19*2之間均存在強烈建議 連鎖不平衡的關聯，進一步的研究顯示這解釋了大部分與clopidogrel的血小板反應減弱的關聯。CYP2C19*3和*5在阿米什人群中並未發現多態性。這些結果在高心血管疾病風險人群中的擴展和重複顯示CYP2C19*2與較差的心血管結果相關[Article:19706858]。