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warfarin
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CPIC 指南註解：warfarin 與 CYP2C9、CYP4F2、VKORC1 基因

摘要

更新的warfarin劑量指引由臨床藥物基因體學實施聯盟（CPIC）發布。此指引適用於成人與兒童，並會依不同的大洲別祖源（Continental ancestry）提供對應的劑量建議，其判斷依據包含CYP2C9、VKORC1、CYP4F2和rs12777823的基因型。

註釋

2017年2月更新

  • 2017年CPIC指南更新，涉及在warfarin劑量調整中使用藥物基因組學測試，已發表於《Clinical Pharmacology and Therapeutics》期刊，由臨床藥物基因體學實施聯盟 (CPIC)發佈。文獻回顧至2016年12月，更新了建議和補充信息。

  • 2017年劑量指南更新摘錄：

    • "治療建議：成人
      許多研究已經推導出warfarin劑量演算法，這些研究使用遺傳和非遺傳因素來預測warfarin劑量[文章:18305455, 19228618, 20375999, 22012312]。兩個演算法在估算穩定的warfarin劑量方面表現良好[文章:18305455, 19228618]，並且是基於超過5,000名受試者創建的，儘管如上所述，較新的數據表明，當未對CYP2C9 等位基因進行修改時，這些數據在非裔美國人中表現不佳[文章:24251361]。Gage和IWPC 演算法s或對其進行的小調整也被用於隨機對照試驗和大多數前瞻性劑量研究中。使用遺傳信息的劑量演算法在劑量預測中優於非遺傳臨床演算法和固定劑量方法，除了在非裔美國人中當演算法僅包括CYP2C9*2和*3時[文章:18305455, 19228618, 24251361]。基因導向的 演算法也比FDA批准的warfarin 仿單表更能預測warfarin劑量[文章:21272753]。

      藥物基因體學演算法-基於的warfarin劑量調整：本指南建議藥物基因體學 warfarin劑量調整應通過使用上述描述的藥物基因體學劑量演算法之一來完成，如圖2中所總結。這兩個演算法提供非常相似的劑量建議...需要注意的是，這些演算法不包括CYP4F2、CYP2C9*5、*6、*8或*11或rs12777823，當結果可用時，應如圖2中所述加入這些。warfarindosing.org網站包含兩個演算法，Gage 演算法 [文章:18305455]作為主要演算法，IWPC 演算法 [文章:19228618]作為次要演算法，並可調整CYP4F2、CYP2C9*5和*6。如果使用warfarindosing.org，用戶應明確演算法是否包含CYP2C9 *2和*3以及VKORC1以外的基因型，這是兩個演算法原始版本中的唯一三個基因型。

      非非洲祖源建議。對於自我識別為非非洲祖源的患者，建議如圖2中所總結：1）使用已發表的藥物基因體學 演算法計算warfarin劑量[文章:18305455, 19228618]，包括VKORC1-1639G>A和CYP2C9*2和*3的基因型信息。在具有CYP2C9代謝不良基因型（例如，CYP2C9 *2/*3, *3/*3）或同時具有增加的敏感性（VKORC1-1639 A/A）和CYP2C9代謝不良的個體中，可以考慮替代口服抗凝劑。這些建議被評為強烈建議。2）如果要使用速效劑量，可以使用包含遺傳信息的EU-PACT 速效劑量 演算法[文章:24251363]。這一建議被認為是可選建議。3）雖然CYP2C9*5、*6、*8或*11變異等位基因s通常被稱為非洲特有等位基因s，但它們可能出現在不識別為或不知道其非洲祖源的個體中。如果檢測到這些變異等位基因，則每個變異等位基因應減少計算劑量15-30%或考慮替代藥物。在患者同型合子（Homozygous）攜帶變異等位基因（即20-40%，例如CYP2C9*2/*5）時，可能需要更大的劑量減少。這一建議被評為可選建議。4）如果還檢測到CYP4F2*3（即，rs2108622, c.1297A, p.433Met）等位基因，則增加劑量5-10%。這一建議也被認為是可選建議。5）數據不建議在非非裔美國人中考慮rs12777823基因型與warfarin劑量的關聯，因此在這些個體中不應考慮rs12777823（即使可用）。

      非洲祖源建議。對於非洲祖源的患者，CYP2C9*5、*6、*8、*11對warfarin劑量調整很重要。如果這些基因型不可用，則應在不考慮基因型的情況下進行臨床劑量調整。如果已知CYP2C9*5、*6、*8和*11，則建議如圖2中所示：（1）使用經驗證的藥物基因體學 演算法計算warfarin劑量，包括VKORC1 c.-1639G>A和CYP2C9*2和*3的基因型信息[文章:18305455, 19228618]；（2）如果個體攜帶CYP2C9*5、*6、*8或*11變異等位基因，則減少計算劑量15-30%。在攜帶兩個變異等位基因的患者中可能需要更大的劑量減少（例如，CYP2C9*5/*6）（即20-40%劑量減少）。（3）此外，rs12777823與非裔美國人（主要來自西非）中的warfarin劑量調整相關。因此，對於具有rs12777823 A/G或A/A基因型的非裔美國人，建議減少劑量10-25%。這些建議被認為是中等建議。對於預測CYP2C9代謝不良或具有增加的warfarin敏感性（VKORC1 c.-1639 A/A）和CYP2C9代謝不良的基因型個體，應考慮替代口服抗凝劑。"

    • "治療建議：兒科
      在歐洲祖源的兒童中，如果CYP2C9*2和*3以及VKORC1-1639基因型可用，則基於經驗證的已發表兒科藥物基因體學 演算法計算warfarin劑量（圖3）[文章:22010099, 23307232]。可用於歐洲祖源兒童的劑量工具可在http://www.warfarindoserevision.com找到[文章:24330000]。"

  • 下載並閱讀：

圖2. 基於基因型的成人患者Warfarin劑量調整建議

改編自2017年指南的圖2

Figure 2

圖3. 基於基因型的兒科患者Warfarin劑量調整建議

改編自2017年指南的圖3

Figure 3

圖3說明： a數據強烈建議適用於歐洲祖源人群，並在大多數日本研究中一致。
b“臨床劑量”意味著在沒有遺傳信息的情況下進行劑量調整，這可能包括使用臨床劑量演算法或標準劑量方法
c經驗證的已發表兒科藥物基因體學 演算法s包括Hamberg等人。[文章:24330000]和Biss等人。[文章:22010099]
d在兒童中沒有研究包括CYP2C9*5、*6、*8或*11基因分型。

2013年11月更新

CPIC指南作者注意到幾篇最近發表的關於warfarin 藥物基因體學的研究[文章:24251361, 24251363, 24251360]。這些論文引發了幾篇評論文章[文章:24328463, 24251364]。作者正在評估這些信息，這些信息將被納入下一次CPIC warfarin指南更新中。

2011年10月

2011年9月在線提前發表。

  • 關於在warfarin劑量調整中使用藥物基因組學測試的指南已由臨床藥物基因體學實施聯盟(CPIC)發表於《Clinical Pharmacology and Therapeutics》期刊。
  • 這些指南適用於：
    • 成人患者
  • 2011年warfarin劑量指南摘錄：
    • "藥物基因體學 演算法-基於的warfarin劑量調整：許多研究已經推導出warfarin劑量演算法，這些研究使用遺傳和非遺傳因素來預測warfarin劑量[文章:18305455, 19228618, 18574025]。兩個演算法在不同族群中估算穩定的warfarin劑量方面表現良好；[文章:18305455, 19228618]這些是基於超過5,000名受試者創建的。使用遺傳學的劑量演算法在劑量預測中優於非遺傳臨床演算法和固定劑量方法[文章:18305455, 19228618]。估算warfarin預期穩定治療劑量的最佳方法是使用演算法，這些演算法可在http://www.warfarindosing.org上獲得（提供兩個高性能演算法[文章:18305455, 19228618]）。國際Warfarin 藥物基因體學聯盟發表的劑量演算法也在線上，位於IWPC 藥物基因體學劑量演算法。這兩個演算法提供非常相似的劑量建議。"
    • "在沒有劑量演算法的情況下進行藥物基因體學-基於的warfarin劑量調整的方法：2007年，FDA修改了warfarin 仿單，指出CYP2C9和VKORC1基因型可能有助於確定warfarin的最佳初始劑量 [文章:17906972]。2010年，仿單進一步更新，包含一個表格（表1），描述了不同CYP2C9和VKORC1基因型組合患者的初始劑量範圍建議。基因導向的演算法也比FDA批准的warfarin 仿單表更能預測warfarin劑量[文章:21272753]。因此，建議在可能的情況下使用藥物基因體學 演算法-基於的劑量調整，儘管如果無法使用電子手段進行此類劑量調整，則建議使用基於表格的劑量調整方法（表1）。VKORC1基因型的劑量範圍和FDA表格及演算法的劑量建議/預測範圍如圖2所示。"
  • 下載並閱讀：

圖2. 按VKORC1 -1639G>A基因型分層的穩定治療warfarin劑量頻率直方圖（mg/週）。

改編自2011年指南手稿的圖2

CPIC warfarin dosing guideline

圖2說明： 按VKORC1 -1639G>A基因型分層的3,616名患者的穩定治療warfarin劑量頻率直方圖，這些患者由國際 Warfarin 藥物基因體學聯盟（IWPC）招募，未攜帶CYP2C9*2或*3 等位基因（即，對於美國食品藥品監督管理局（FDA）表格和演算法劑量，編碼為*1/*1）。FDA表格中每個基因型組內的劑量範圍通過陰影矩形顯示。使用IWPC劑量演算法在這3,616名患者中預測的劑量範圍由實線顯示。

圖2顯示，FDA表格涵蓋的個體範圍比演算法的範圍要窄得多。文章和補充材料詳細說明了表格未涵蓋的重要可變型（Variable），這些可變型（Variable）也應考慮在內。

改編自2011年指南的表1

VKORC1基因型（-1639G>A，rs9923231) CYP2C9*1/*1 CYP2C9*1/*2 CYP2C9*1/*3 CYP2C9*2/*2 CYP2C9*2/*3 CYP2C9*3/*3
GG 5-7 5-7 3-4 3-4 3-4 0.5-2
GA 5-7 3-4 3-4 3-4 0.5-2 0.5-2
AA 3-4 3-4 0.5-2 0.5-2 0.5-2 0.5-2

重製自更新的warfarin（Coumadin）產品仿單。

補充表S1：構成CYP2C9 * 等位基因的基因型

改編自2011年指南補充材料的表S1

等位基因 由以下基因型構成： 氨基酸變化 酶活性
*1 所有位置的參考等位基因 正常
*2 C>T於rs1799853 R144C 降低
*3 A>C於rs1057910 I359L 降低

Warfarin 藥物動力學途徑

概括

參與 warfarin 運輸、代謝與清除之候選基因示意圖

Warfarin 藥物動力學途徑圖

描述

Warfarin 是全球最廣泛使用的抗凝血藥物之一。它在拮抗維生素 K 依賴的凝血 途徑 方面非常有效，並用於多種疾病和情況，包括心房顫動和心臟瓣膜置換。Warfarin 具有狹窄的治療範圍和廣泛的個體間變異性，使得劑量調整變得困難。抗凝不足可能導致血栓形成，而抗凝過度則可能導致危險的出血事件。劑量通常是根據經驗確定的，通常基於年齡和潛在病況，現在越來越多地考慮基因因素，並根據調整直到達到目標國際標準化比值 (INR) 以實現凝血 [Article:9822057].

Warfarin 是一種天然產品，作為藥物的 R 和 S 立體異構體的外消旋混合物給予。S-Warfarin 是維生素 K 醚氧化還原酶複合體的抑制劑，其作用靶點，對比 R-Warfarin 的效能高出 3-5 倍 [Article:3567019]。這些立體異構體由不同的第一相酶代謝；S 異構體的主要代謝途徑是通過 CYP2C9，而 R-Warfarin 的代謝主要通過 CYP3A4，並涉及 CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18 和 CYP2C19 [Articles:1581537, 11353757, 8689941, 8723744]，如 Warfarin 藥物動力學 途徑 所示。Warfarin 的第二相代謝尚未得到充分研究，且在此 途徑 表示中未顯示，儘管已知可以形成硫酸化和葡萄糖醛酸共軛物 [Article:1732719]。排泄主要是腎臟進行的，但 Warfarin 已被證明會與肝臟中的 ABCB1 運輸體相互作用 [Article:14676821].

Warfarin 藥物動力學 和 CYP2C9 被認為是 藥物基因體學 的經典例子。對於 Warfarin 劑量和不良事件預防具有臨床意義的兩個最重要變異體是 CYP2C9*2 和 CYP2C9*3。擁有 2 和 3 變異體的個體更可能需要較低劑量的 Warfarin，在開始 Warfarin 治療時需要更長的時間才能達到目標 INR，並且有增加出血併發症的風險 [Articles:10073515, 11926893]。報導了幾個其他的 CYP2C9 多態性，其中一些也已被證明影響 Warfarin 的代謝 (*4, PMID: 12621390; *5, PMID: 11455026; *11, PMID: 15970795)。已知幾種藥物會與 Warfarin 相互作用，包括 6 種抗生素（cotrimoxazole, erythromycin, fluconazole, isoniazid, metronidazole, 和 miconazole）；5 種心臟藥物（amiodarone, clofibrate, propafenone, propranolol, 和 sulfinpyrazone）；phenylbutazone；piroxicam；酒精（僅在伴隨肝病的情況下）；cimetidine；和omeprazole，這些藥物會增強 Warfarin 的作用，還有 3 種抗生素（griseofulvin, rifampin, 和 nafcillin）；3 種對中樞神經系統有作用的藥物（barbiturates, carbamazepine, 和chlordiazepoxide）；膽固醇酯酶（cholestyramine）；和sucralfate，這些藥物會抑制 Warfarin 的作用 [Article:7944078]。Warfarin 的臨床結果也可能受到飲食的影響，特別是含有維生素 K 的蔬菜，如菠菜和羽衣甘藍，以及酪梨。

最近，VKORC1 基因被確定為維生素 K 醚氧化還原酶複合體的主要亞基，這導致了新的 Warfarin 藥物基因體學 候選者的出現。Warfarin 藥效學 途徑 描述了維生素 K 醚氧化還原酶及其下游基因，這些基因的產物經過翻譯後羧化，成為由伽瑪-谷氨酰羧化酶 (GGCX) 生成的 Gla 含量蛋白。Gla 含量蛋白參與止血（凝血因子 F2、F7、F9、F10、蛋白 C、S 和 Z）以及骨代謝 (BGLAP)、組織基質 (MGP) 和細胞凋亡 (GAS6)。到目前為止，已報導幾個 VKORC1 的變異影響 Warfarin 敏感性，包括 4 個與 Warfarin 抵抗性相關的突變 [Article:14765194]，在第 1 內含子中的 1173C 在高劑量患者中更為常見 [Article:15358623]，以及在啟動子、內含子和 3' UTR 中的 4 個變異，這些變異已被證明與 維持劑量 相關 [Article:15930419，儘管尚未顯示有變異直接導致。最近，CYP4F2 的一個變異 (rs2108622], V433M) 已被證明與 Warfarin 劑量相關 [Article:18250228]。CYP4F2 是一種主要的肝臟維生素 K1 氧化酶，催化維生素 K1 轉化為羥基維生素 K1，並從維生素 K 循環中去除維生素 K [Article:19297519。它作為 VKORC1 的重要對應物，限制維生素 K 的過度積累。攜帶 CYP4F2 rs2108622] TT 基因型的患者需要比 CC 基因型的患者多約 1mg/天的 Warfarin。此外，在劑量模型中納入 CYP4F2 變異顯示出對 Warfarin 劑量的整體可預測性有所改善，除了 CYP2C9、VKORC1 和臨床因素的功能變異體。然而，也有相互矛盾的報導顯示，這一變異對 Warfarin 劑量的貢獻微不足道。

Warfarin 藥效學途徑

概括

圖示Warfarin作用的靶點及候選下游基因與其效應。

Warfarin 藥效學途徑圖

描述

背景

Warfarin是全球最廣泛使用的抗凝血藥物之一，並且被廣泛認為是藥物基因體學（PGx）的例子（回顧見[Article:16960144]）。它在拮抗vitamin K依賴的凝血途徑方面非常有效，並用於多種疾病和情況，包括心房顫動和心臟瓣膜置換[Article:16960144]。Warfarin具有狹窄的治療範圍和廣泛的個體間變異，使得劑量調整變得困難。抗凝不足可能導致血栓形成，而抗凝過度則可能導致危險的出血事件。當劑量是根據經驗確定時，通常基於年齡、體表面積或體重及潛在病況進行調整，直到達到目標國際標準化比值（INR）以實現凝血[Article:9822057]。PGx劑量演算法對於Warfarin的建議始於2000年代初，最初僅針對CYP2C9這一關鍵藥物代謝基因的變異，隨後納入了藥效學基因VKORC1，以及後來的CYP4F2 [Articles:14691573，19228618，22534826，22349464，24251361，28160278]。國際Warfarin 藥物基因體學聯盟是首個大型跨國聯盟，專注於PGx的合作研究[Articles:19228618，20203262。基於這項工作的基礎，臨床藥物基因體學實施聯盟（CPIC）指導方針於2011年制定[Article:21900891]，並於2017年更新[Article:28198005。與 CPIC、DPWG 等指引相關的註解說明，以及已發表的劑量計算演算法，皆可於 warfarin 的「處方資訊（Prescribing Info）」分頁 中查閱。FDA 仿單對於Warfarin提供了一些有關CYP2C9和VKORC1變異的信息，但不包括CYP4F2，且不需要進行PGx測試。突出顯示的仿單的鏈接可在ClinPGx的藥物仿單註釋中找到。FDA的藥物基因體學關聯表列出了與CYP2C9中等或弱代謝型（Poor metabolizer）、CYP4F2 V433M變異攜帶者及VKORC1 -1639G>A變異攜帶者的關聯。 有關Warfarin的藥物代謝候選者，請參見Warfarin 途徑，藥物動力學。

藥效學

Warfarin是VKORC1的抑制劑，該酶是vitamin K epoxide還原酶，為vitamin K循環中的關鍵組成部分。當VKORC1處於部分氧化狀態時，它是一種競爭性抑制劑，但當處於氧化狀態時，Warfarin的結合基本上是不可逆的[Article:35748323。存在一些VKORC1的變異，可能會增加其對Warfarin的敏感性，還有一些變異則會降低其對Warfarin的敏感性。在VKORC1中最著名的變異是rs9923231C>T（位於正鏈上）或-1639 G>A（VKORC1基因位於負鏈上）。rs9923231的T 等位基因與劑量減少相關，相較於C 等位基因，有關該變異及劑量的大量證據詳情，請參見對rs9923231的臨床註釋及Warfarin。

vitamin K通常從飲食中的vitamin K以醌（quinone）的形式進入循環，並被還原為二氫醌（dihydroquinone）。CYP4F2 透過一條次要代謝途徑，將維生素 K 轉換為羥基維生素 K（hydroxy-vitamin K） [Article:19297519］。vitamin K1二氫醌（VKH2）是γ-谷氨酰基羧化酶的必需輔因子。在此過程中，vitamin K dihydroquinone被氧化為vitamin K epoxide，並且GGXC對參與凝血級聯的各種蛋白質進行羧基化，包括FII、FVII、FIX、FX、PROC、PROS1和PROZ，這些蛋白質參與骨骼和組織調節BGLAP（也稱為骨鈣素）以及MGP和與凋亡相關的GAS6 [Article:18495950]。GGXC對蛋白質的羧基化可以被CALUmenin抑制CALU [Article:16493479]。

存在Warfarin耐藥的vitamin K循環部分[Article:35922516]。這些部分的存在已知很久，但其組成尚不清楚。AIFM2（也稱為FSP1，鐵死亡抑制蛋白1）最近被確定為介導Warfarin耐藥的vitamin K還原[Article:35922516]。在EPHX1中的變異已被證明會影響表現型，並且已提出將vitamin K epoxide還原為vitamin K [Article:15900282]。NQO1也被認為是將vitamin K轉化為二氫醌的潛在候選者[Article:19297519]。