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codeine
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CPIC 指南註解：codeine 與 CYP2D6 基因

摘要

建議對於CYP2D6超快速代謝者和弱代謝型（Poor metabolizer）使用非tramadol類止痛藥。對於CYP2D6正常代謝者和中間代謝型（Intermediate metabolizer），建議使用符合年齡或體重的codeine劑量。

為特定註釋指定基因型或表現型

CYP2D6
或
必須選擇兩個等位基因
提交的基因型
匹配的表現型
族群
影響
建議
其他考慮因素

註釋

請注意，FDA於2017年4月20日發布了一項安全公告，指出codeine和tramadol不應用於12歲以下的兒童。

此註釋基於CPIC®關於阿片類藥物和CYP2D6、OPRM1及COMT的指引。這是對先前CPIC®關於codeine和CYP2D6指引的更新。

2020年12月

表1：基於CYP2D6 表現型的Codeine治療建議

改編自指引的表1和表2。

表現型a 活性分數
範圍		 活性分數b
CYP2D6 雙倍型的例子b		 影響 建議
建議d
CYP2D6 超快速代謝型（Ultrarapid metabolizer） >2.25 >2.25 *1/*1xN, *1/*2xN, *2/*2xNc 增加morphine的形成，導致更高的毒性風險。 避免使用codeine，因為可能會有嚴重的毒性。如果需要使用阿片類藥物，考慮使用非tramadol的阿片類藥物。 強烈建議
CYP2D6 正常代謝型（Normal metabolizer） 1.25 <= x <= 2.25 1.25
1.5
1.75
2.0
2.25		 *1/*10
*1/*41, *1/*9
*10/*41x3
*1/*1, *1/*2
*2x2/*10		 預期的morphine形成 使用codeine 仿單建議的年齡或體重特定劑量 強烈建議
CYP2D6 中間代謝型（Intermediate metabolizer） 0 < x < 1.25 0.25
0.5
0.75
1.0		 *4/*10
*4/*41, *10/*10
*10/*41
*41/*41, *1/*5		 morphine形成減少。 使用codeine 仿單建議的年齡或體重特定劑量。如果無反應且需要使用阿片類藥物，考慮使用非tramadol的阿片類藥物 中等建議
CYP2D6 弱代謝型（Poor metabolizer） 0 0 *3/*4, *4/*4, *5/*5, *5/*6 morphine形成大幅減少，導致鎮痛效果降低 避免使用codeine，因為可能會降低鎮痛效果。如果需要使用阿片類藥物，考慮使用非tramadol的阿片類藥物。 強烈建議
CYP2D6 無法判定 n/a 攜帶一個或兩個未知或功能尚未確定 等位基因s的個體 *1/*22, *1/*25, *22/*25 n/a 無建議 無建議

a 請參閱CYP2D6頻率表，位於CYP2D6 基因資訊表頁面，以獲取生物地理群體特定的等位基因和表現型頻率。 b 等位基因功能和等位基因活性值的分配，包括等位基因功能的引用，可在CYP2D6 等位基因定義表和CYP2D6 等位基因功能表中找到。 有關CYP2D6 雙倍型和結果表現型的完整列表，請參閱CYP2D6基因型至表現型表。 所有這些表格都可以在CYP2D6 基因資訊表頁面上訪問。
c 其中xN代表CYP2D6基因拷貝數。 對於具有CYP2D6重複或多重的個體，請參閱補充數據以獲取有關如何將雙倍型轉換為表現型的更多信息。
d 評分方案在指引補充的建議強度部分中描述

2019年10月更新

CYP2D6基因型至表現型翻譯變更：截至2019年8月，CYP2D6基因型至表現型翻譯在指引（即CPIC和DPWG）和臨床基因檢測實驗室之間存在一些不一致之處。 CPIC最近進行了一項修改的Delphi項目，以獲得國際CYP2D6專家小組對CYP2D6基因型至表現型翻譯的統一系統的共識更多信息。對CPIC先前系統的修改包括將CYP2D6*10 等位基因的活性分數計算值從0.5降至0.25，並將活性分數為1的表現型分配從正常代謝型（Normal metabolizer）更改為中間代謝型（Intermediate metabolizer）（所有先前和新表現型分組的表）。

因此，CYP2D6 等位基因功能表、CYP2D6基因型至表現型表中已進行以下更改（請參閱下表）：

  • 雙倍型導致活性分數為1的變更從CYP2D6 正常代謝型（Normal metabolizer）至CYP2D6 中間代謝型（Intermediate metabolizer）分配。
    • 對本指引建議的影響：由於本指引中的建議在CYP2D6正常和中間代謝型（Intermediate metabolizer）之間沒有差異，因此目前發布的正常和中間代謝型（Intermediate metabolizer）的建議將保持不變。
  • 所有包含CYP2D6*10 等位基因的雙倍型的活性分數已相應更新（活性分數更改為反映*10的較低值0.25）。在共識項目之前，重複功能正常 等位基因與*10 等位基因的組合導致活性分數為2.5，這轉換為超快速代謝型（Ultrarapid metabolizer）。CYP2D6*10的較低值0.25導致這些等位基因組合的活性分數為2.25，根據共識項目轉換為正常代謝型（Normal metabolizer）。請參閱所有先前和新表現型分組的表。
    • 對本指引建議的影響：本指引的作者目前正在審查受影響的活性分數（AS為2.25）的證據，並將相應更新此網頁和相關表格。

2015年8月更新

  • 補充表S3（等位基因變異與CYP2D6酶活性之間的關聯）已使用藥物基因體學臨床應用聯盟（CPIC）指引中補充表S2（2015年補充）PMID: 25974703進行更新。該表是更新版本，包括功能狀態的增加和額外的等位基因。

2014年4月更新

2014年1月在線提前發表。

  • 2014年CPIC關於CYP2D6和codeine的指引更新已發表於《Clinical Pharmacology and Therapeutics》期刊。審查了截至2013年8月的文獻。更新內容涉及FDA關於codeine在兒童扁桃體切除術有或無腺樣體切除術後使用的警告、兒科考量以及使用由CYP2D6代謝的替代阿片類藥物的其他考量。此外，補充信息也已更新。
  • 2014年指引更新摘錄：
    • "CYP2D6基因型預期在推斷兒童和成人的表現型方面同樣可靠。Codeine不建議用於2歲以下的兒童，但在新生兒和年幼兒童中可能會帶來額外的危險，尤其是超快速代謝型（Ultrarapid metabolizer）。"
    • "在給予具有超快速代謝型（Ultrarapid metabolizer）狀態的哺乳婦女開具codeine時應謹慎。"
    • "2013年2月，FDA宣布其強烈建議est和新的黑框警告，反對使用codeine來管理兒童在扁桃體切除術有或無腺樣體切除術後的術後疼痛。此警告是對codeine相關死亡和嚴重不良藥物反應的進一步FDA審查的回應。FDA的警告適用於所有接受扁桃體切除術有或無腺樣體切除術的兒童，無論其阻塞性睡眠呼吸暫停狀態或CYP2D6基因型/表現型。"
  • 這些指引適用於：
    • 兒科患者
    • 成人患者
  • 下載並閱讀：

改編自2014年指引更新手稿的表1和表2。

可能的表現型。a 活性分數 基因型 雙倍型的例子 對codeine代謝的影響 對codeine治療的建議b 對codeine治療的建議分類 替代阿片類藥物的考量
超快速代謝型（Ultrarapid metabolizer）（約1-2%的患者） >2.0 攜帶多於兩個功能性等位基因s的個體 *1/*1xN, *1/*2xN codeine給藥後morphine形成增加，導致更高的毒性風險 避免使用codeine，因為可能會有毒性風險。 強烈建議 不受此CYP2D6 表現型影響的替代品包括morphine和非阿片類鎮痛藥。Tramadol和在較小程度上hydrocodone和oxycodone不是好的替代品，因為它們的代謝受CYP2D6活性影響。d,e
廣泛代謝型（Extensive metabolizer）（約77-92%的患者） 1.0-2.0.c 攜帶兩個等位基因s編碼全功能或減少功能或一個全功能等位基因與一個非功能性或一個功能減弱等位基因的個體 *1/*1, *1/*2, *2/*2, *1/*41, *1/*4, *2/*5, *10/*10 正常的morphine形成 使用仿單建議的年齡或體重特定劑量。 強烈建議
中間代謝型（Intermediate metabolizer）（約2-11%的患者） 0.5.c 攜帶一個減少和一個非功能性等位基因的個體 *4/*10, *5/*41 morphine形成減少 使用仿單建議的年齡或體重特定劑量。如果無反應，考慮使用替代鎮痛藥如morphine或非阿片類藥物。 中等建議 監測tramadol的使用反應。
弱代謝型（Poor metabolizer）（約5-10%的患者） 0 攜帶功能缺失al 等位基因s的個體 *4/*4, *4/*5, *5/*5, *4/*6 codeine給藥後morphine形成大幅減少，導致鎮痛效果不足 避免使用codeine，因為缺乏療效。 強烈建議 不受此CYP2D6 表現型影響的替代品包括morphine和非阿片類鎮痛藥。Tramadol和在較小程度上hydrocodone和oxycodone不是好的替代品，因為它們的代謝受CYP2D6活性影響；這些藥物應避免使用。d,e

a 頻率估計基於白人數據，可能與其他族裔有顯著差異。請參閱上面的2014年補充以獲取不同族裔/地理群體中的表現型頻率估計。

b 評分方案在補充材料中描述 - 請參閱上面的2014年更新。

c 請注意，一些研究者將活性分數為0.5和1.0的患者定義為中間代謝型（Intermediate metabolizer），並將活性分數為1.5和2.0的患者定義為廣泛代謝型（Extensive metabolizer）。在本指引中將活性分數為1.0的患者分類為廣泛代謝型（Extensive metabolizer）是基於這些患者中codeine轉化為morphine的特定數據 [文章:19395173]。

d 在弱代謝型（Poor metabolizer）中有大量證據顯示tramadol的療效降低，並且在超快速代謝型（Ultrarapid metabolizer）中有一例腎功能不全患者術後使用tramadol的毒性報告。因此，在CYP2D6差和超快速代謝型（Ultrarapid metabolizer）中使用其他鎮痛藥可能更可取（請參閱上面的2014年更新）。

e 一些其他阿片類鎮痛藥由CYP2D6代謝，如hydrocodone和oxycodone。為避免治療併發症，未由CYP2D6代謝的阿片類藥物，包括morphine、oxymorphone、buprenorphine、fentanyl、methadone和hydromorphone，以及非阿片類鎮痛藥，可考慮作為CYP2D6差和超快速代謝型（Ultrarapid metabolizer）的替代品。

2012年2月

2011年12月在線提前發表。

Codeine 與 Morphine 途徑, 藥物動力學

概括

涉及Codeine 與 Morphine代謝的候選基因。

Codeine 與 Morphine 途徑, 藥物動力學圖

描述

這個途徑描繪了一個風格化的人類肝細胞，顯示了參與藥物動力學的主要候選藥物基因，這些基因與Codeine and Morphine有關。codeine轉化為morphine的藥物動力學轉變受到CYP2D6基因變異的調節，是藥物基因體學的一個著名例子。以下是主要基因和藥物關係的簡要總結[Article:17339873][Article:18597654]。這個途徑最初於2009年發表[Article:19512957]，線上版本已更新以包含新的候選基因及臨床PGx指導方針和建議。

背景

Codeine and Morphine是阿片類止痛藥。這兩種藥物都自然存在於罌粟植物Papaver somniferum中，但在商業用途上，codeine通常是從morphine合成的，後者在自然界中相對豐富。除了其鎮痛效果外，這兩種藥物還具有止咳和止瀉的作用。副作用包括呼吸抑制、便秘、鎮靜、耐受性、噁心、嘔吐、癢、口乾和成癮。codeine是μ阿片受體的較弱激動劑（由MOR基因編碼），其效能低於morphine，並被認為在門診環境中是一種更安全的替代品。然而，在過去的十三年中[Article:16920476][Article:18719619][Article:30467830][Article:30545525]，有報告指出特定患者群體面臨重大不良事件的風險，這導致了仿單對codeine的變更，這些內容在臨床指導方針部分中進行了討論。

代謝

codeine的主要途徑發生在肝臟，儘管一些代謝也發生在腸道和大腦[Article:18187562][Article:8875123]。大約50–70%的codeine被UGT2B7轉化為codeine-6-glucuronide[Article:9010622]。大約10–15%的codeine被CYP3A4去N-甲基化為norcodeine。norcodeine和codeine-6-glucuronide對codeine的親和力相似MOR [Article:8818573]。0到15%的codeine被O-去甲基化為morphine，這是最活躍的代謝物，其對MOR的親和力比codeine高200倍。這一代謝反應由CYP2D6催化[Article:2049245][Article:1867957][Article:18781855]。

大約60%的morphine被葡萄糖醛酸化為morphine-3-glucuronide、M3G，而5–10%被葡萄糖醛酸化為morphine-6-glucuronide、M6G [Article:8841154][Article:18187562]。去N-甲基化為normophine被認為是一個次要的途徑，主要由CYP3A4催化，CYP2C8也有一些貢獻[Article:12936704]。M6G被認為是高度活躍的，其鎮痛活性高於morphine，而M3G似乎不參與鎮痛，但可能影響其他作用或副作用[Article:16796385]。在肝臟中M6G和M3G的形成主要由UGT2B7催化，而UGT1A1可能在M3G的形成中起到次要作用[Article:12185559]。UGT1A1和UGT1A8能夠在體外催化M6G的形成，因此對這一途徑有所貢獻，儘管UGT1A8在肝臟中的表達量很少[Article:18187562]。其他使用重組蛋白的研究顯示UGT2B4在M3G和M6G生成中的能力[Article:12920168][Article:18187562]。M3G的生成在UGT2B7中較高，但UGT1A1、UGT1A3、UGT1A9、UGT1A10、UGT2B4、UGT2B15和UGT2B17也生成了少量[Article:12920168][Article:18187562]。對於M6G，UGT2B7是最大的生成者，UGT2B4、UGT1A8、UGT1A1和UGT1A3的角色較小[Article:12920168]。UGT2B4在UGT2B7的codeine-6-glucuronide生成中相當[Article:12920168]。

藥物基因體學

在這個藥物基因體學的途徑中，最受研究的基因是CYP2D6（80%的變異註釋在codeine上涉及CYP2D6）。CYP2D6基因具有高度的多MOR性，擁有許多重要的單核苷酸多MOR型、單倍型和拷貝數量變異（詳情見CYP2D6 VIP註釋）[Article:19512959]。簡單來說，CYP2D6變異可以分為弱代謝型（Poor metabolizer）、PMs（低或零活性變異）、正常代謝型（Normal metabolizer） NMs（高或正常活性變異，也稱為廣泛代謝型（Extensive metabolizer））、中間代謝型（Intermediate metabolizer） IMs和超快速代謝型（Ultrarapid metabolizer） UMs（多基因拷貝變異）[Article:19512959]。個體的最高功能CYP2D6 等位基因預測其表型活性[Article:16968950][Article:14618296]（例如，NM 等位基因和PM 等位基因的結果為NM 表現型，UM 等位基因和NM 等位基因的結果為UM 表現型，IM 等位基因和PM 等位基因的結果為IM 表現型，等等）。NMs至少擁有一個完全功能的CYP2D6 等位基因，被認為是表型正常的。CYP2D6 PMs無法有效地將codeine轉化為morphine，因此可能無法體驗到疼痛緩解，儘管這可能在實驗性疼痛範式和臨床疼痛之間有所不同[Article:17339873][Article:1782973]。UMs可能過於有效地代謝codeine，導致morphine中毒[Article:9357099][Article:15625333]。

有一篇論文報告了一個CYP2D7基因變異，導致框移，激活了偽基因，產生能夠將codeine代謝為morphine的蛋白質，但後來的研究未能確認這一點[Article:15051713][Article:30040020]。

雖然在這一背景下的研究不如CYP2D6廣泛，但其他藥物基因也已顯示出對這一途徑的影響。CYP3A4的變異或與CYP3A4作用的藥物的共同給藥，可能會影響codeine的通量途徑，有時會導致致命後果[Article:15625333][Article:24747667。FDA 仿單對codeine與CYP3A4抑制劑或CYP3A4誘導劑的聯合治療提出警告，並建議“仔細考慮對母藥codeine和活性代謝物morphine的影響”見註釋藥物仿單]。

關於UGT2B7多MOR型對Codeine and Morphine代謝的影響存在矛盾的證據。最受研究的單核苷酸多MOR型UGT2B7*2（rs7439366，UGT2B7:His268Tyr，UGT2B7:802T>C）在體外未影響morphine的代謝[Article:12920168][Article:11186130]。在某些研究中，UGT2B7的其他變異已顯示對morphine的代謝有影響，但未能一致重現[Article:12811366][Article:17724700][Article:18622261]。隨著最近識別出單倍型結構的UGT2B7和影響mRNA剪接的變異，未來的研究將能更好地定義該基因變異對Codeine and Morphine的角色途徑 [Article:18622261]。

運輸蛋白也在這個途徑中被描繪，因為它們影響codeine、morphine及其代謝物的清除[Article:12492606][Article:15886284]。一些關於這些運輸蛋白參與的證據來自於在小鼠中進行的實驗，可能不一定能轉化為人類藥物動力學 [Article:12950465][Article:10516633]。存在於血腦屏障的運輸蛋白未在這個途徑中描繪，此外，大腦和腸道中的代謝酶和運輸蛋白也在藥物動力學中對Codeine and Morphine起著重要作用。越來越多的證據表明ABCB1的變異可能影響從血腦屏障的morphine外排，導致藥物反應的變異，一項小型研究顯示ABCB1變異有輕微影響，另一項研究顯示ABCB1:3435C>T和受體變異OPRM1:118A>G對接受morphine治療的癌症患者的鎮痛有顯著影響[Article:16580900][Article:17898703]。在健康個體中，SLC22A1的低活性變異與接受codeine治療時副作用的增加相關，並且與高活性變異相比，血漿morphine的增加[Article:23835420]。其他運輸蛋白ABCC2、ABCC3和SLCO1B1中的功能重要變異已被記錄，並可能對藥物動力學的Codeine and Morphine也很重要，儘管這尚未得到證明[Article:15530129]。

臨床指導方針

在2007年，FDA對codeine藥物仿單添加了警告，提醒哺乳期母親使用codeine的風險，因為有嬰兒死亡的報告（FDA頁面不再可用）。在2013年，仿單被更改以添加禁忌，指出codeine不應在扁桃體切除或腺樣體切除後用於兒童，因為存在呼吸抑制和死亡的風險（pdf的存檔FDA發布）。在2017年，這一禁忌擴大至所有12歲以下的兒童，禁止使用codeine和tramadol（另一種由CYP2D6代謝的阿片類藥物，見途徑）[Article:28520700]。FDA引用了他們自己的調查“回顧1969年至2015年提交給FDA的副作用報告，發現64例嚴重呼吸問題，包括24例死亡，與含codeine的藥物有關，並且從1969年至2016年，使用tramadol的18歲以下兒童中有9例嚴重呼吸問題，包括3例死亡。大多數與codeine和tramadol相關的嚴重副作用發生在12歲以下的兒童中，有些案例發生在單次劑量後。”2013年，歐洲和加拿大也發布了類似的限制[Article:27647717。在2015年，埃塞俄比亞食品藥品和健康護理管理局對codeine施加了臨時禁令，引用的研究顯示UM的發生率約為30%https://allafrica.com/stories/201511241318.html]。

CPIC的指導方針於2011年首次發布，並於2014年更新[Article:22205192][Article:22205192]。該指導方針對於擁有CYP2D6變異和拷貝數量的基因分型數據的患者，提供了劑量變更或替代藥物的建議：對於CYP2D6 NMs的個體，證據顯示強烈建議codeine是安全的，可以按標準劑量給藥；對於PMs或UMs，證據顯示應避免使用codeine；對於IMs，證據顯示標準劑量的codeine是安全的，但如果未觀察到疼痛緩解，應選擇替代藥物。

美國兒科學會支持全面禁止在兒童中使用codeine，但建議需要更多關於兒科人群中PGx的數據，以及對替代鎮痛藥在兒科人群中的安全性進行額外數據的收集[Article:27647717]。由於肝臟中藥物代謝酶的相對豐富度在兒童發育過程中會改變，無論是CYP還是UGT酶家族，這在評估PGx影響時需要考慮[Article:19476420][Article:29737521]。例如，嬰兒期的UGT1A4、1A6、1A9和2B7的水平比成人低超過10倍，且兒童在2-10歲之間才達到成人肝臟50%的蛋白質豐富度，這可能影響morphine的內在清除[Article:29737521]。在患有鐮刀型細胞病的兒科患者中，初步數據顯示PGx處方允許在非CYP2D6 UM或PM的兒童中安全持續使用codeine [Article:27335380]。應考慮在兒童中進行PGx指導的codeine使用，當他們不太可能經歷不良反應且替代品不安全/安全性未知或效果不如預期時[Article:30467830]。

在臨床環境中也需要改善PGx的培訓。報告顯示codeine仍在兒科案例中使用，並且醫生和藥劑師對於何時以及為何codeine不適當的理解不足[Article:30181719]。