CPIC 指南註解：nortriptyline 與 CYP2D6 基因
摘要
CPIC 劑量指引更新建議對於 CYP2D6 中間代謝型（Intermediate metabolizer）s 的 nortriptyline 劑量減少 25%。對於 CYP2D6 超快速代謝者或 弱代謝型（Poor metabolizer）s，應考慮使用替代藥物。如果需要使用 nortriptyline，對於 CYP2D6 弱代謝型（Poor metabolizer）s，考慮減少 50% 劑量。該指引自原始發表後已更新。請參閱指引註釋以獲取更多信息。
為特定註釋指定基因型或表現型
註釋
此註釋基於CPIC® 指南對三環抗憂鬱劑（TCA）和CYP2D6及CYP2C19的內容。
2019年10月更新
CYP2D6基因型到表現型翻譯的變更：截至2019年8月，CYP2D6基因型到表現型翻譯在指南（如CPIC和DPWG）和臨床基因檢測實驗室之間存在一些不一致。CPIC最近進行了一項修改的德爾菲項目，以獲得國際CYP2D6專家小組對統一系統的共識，用於翻譯CYP2D6基因型到表現型 更多信息。對CPIC先前系統的修改包括將CYP2D6*10 等位基因的活動分數計算值從0.5降至0.25，並將活動分數為1的表現型分配從正常代謝型（Normal metabolizer）更改為中間代謝型（Intermediate metabolizer）（所有先前和新表現型分組的表格）。
因此，CYP2D6 等位基因功能表和CYP2D6基因型到表現型表中已進行以下更改（請參閱下方表格）：
- 雙倍型導致活動分數為1的從CYP2D6 正常代謝型（Normal metabolizer）更改為CYP2D6 中間代謝型（Intermediate metabolizer）分配。
- 此指南中建議的影響：對於CYP2D6 IM（起始劑量減少25%）的建議應考慮用於CYP2D6 AS為1（建議強度：可選建議）。本指南的作者正在更新此指南以反映此變更並評估自本指南發布以來的新證據。
- 所有包含CYP2D6*10 等位基因的雙倍型的活動分數已相應更新（活動分數更改以反映CYP2D6*10的較低活動值0.25）。請參閱所有先前和新表現型分組的表格。
- 此指南中建議的影響：在共識項目之前，重複的功能正常 等位基因與CYP2D6*10 等位基因的組合導致活動分數為2.5，這轉化為超快速代謝型（Ultrarapid metabolizer）。CYP2D6*10的較低值0.25導致這些等位基因組合的活動分數為2.25，根據共識項目轉化為正常代謝型（Normal metabolizer）。
2016年12月更新
2016年12月提前在線發布。
- 2016年CPIC指南更新了有關在三環抗憂鬱劑（TCA）（TCAs）劑量中使用藥物基因組學測試的內容，已由臨床藥物基因體學實施聯盟（CPIC）發表在《Clinical Pharmacology and Therapeutics》期刊中。審查了截至2016年7月的文獻，更新了建議和補充信息。
- 2016年劑量指南更新摘錄：
- "有大量證據將CYP2D6基因型與三環類藥物的副作用和藥代動力學特徵的表型變異性聯繫起來。對具有影響藥物療效和安全性的CYP2D6基因變異的患者進行藥物治療調整可能會改善臨床結果並降低初始治療失敗率。"
- " 專注於CYP2D6基因型與兒科患者TCAs藥代動力學參數或治療結果的關聯的研究很少。CYP2D6活性在幼兒期已完全成熟。雖然需要進一步的基因組發育研究，但目前缺乏證據表明此指南不能推廣至兒科患者。"
- 下載並閱讀：
表1：基於CYP2D6 表現型的nortriptyline劑量建議：
改編自2016年指南更新的表1和表2。
| 可能的表現型 | 活動分數 | 基因型 | 雙倍型的例子 | 影響 | 治療建議b | 對amitriptyline和nortriptyline的建議分類c |
|---|---|---|---|---|---|---|
| CYP2D6 超快速代謝型（Ultrarapid metabolizer）（約1-20%的患者）d | >2.0 | 攜帶多於兩個功能性等位基因的個體 | *1/*1xN, *1/*2xN | 與正常代謝型（Normal metabolizer）相比，TCAs代謝增加至較不活躍的化合物。活性藥物的血漿濃度降低將增加藥物治療失敗的可能性。 | 由於可能缺乏療效，避免使用三環類藥物。考慮使用不經CYP2D6代謝的替代藥物。 如果需要使用TCA，考慮將目標劑量提高（與正常代謝型（Normal metabolizer）相比）。利用治療藥物監測（TDM）指導劑量調整。e |
強烈建議 |
| CYP2D6 正常代謝型（Normal metabolizer）（約72-88%的患者）d | 1.0-2.0f | 攜帶兩個功能正常 等位基因或兩個功能減弱 等位基因或一個正常和功能缺失 等位基因或一個正常和功能減弱 等位基因或重複等位基因組合導致活動分數為1.0-2.0的個體 | *1/*1, *1/*2, *2/*2, *1/*9, *1/*41, *41/*41, *1/*4, *1/*5 | TCAs的正常代謝。 | 以推薦的起始劑量開始治療。g | 強烈建議 |
| CYP2D6 中間代謝型（Intermediate metabolizer）（約1-13%的患者）d | 0.5 | 攜帶一個降低和一個功能缺失 等位基因的個體 | *4/*41, *5/*9, *4/*10 | 與正常代謝型（Normal metabolizer）相比，TCAs代謝減少至較不活躍的化合物。活性藥物的血漿濃度較高將增加副作用的可能性。 | 考慮將推薦的起始劑量減少25%。g 利用治療藥物監測（TDM）指導劑量調整。e | 中等建議 |
| CYP2D6 弱代謝型（Poor metabolizer）（約1-10%的患者）d | 0 | 僅攜帶功能缺失 等位基因的個體 | *4/*4, *4/*4xN, *3/*4, *5/*5, *5/*6 | 與正常代謝型（Normal metabolizer）相比，TCAs代謝大幅減少至較不活躍的化合物。活性藥物的血漿濃度較高將增加副作用的可能性。 | 由於可能的副作用，避免使用三環類藥物。考慮使用不經CYP2D6代謝的替代藥物。 如果需要使用TCA，考慮將推薦的起始劑量減少50%。g 利用治療藥物監測（TDM）指導劑量調整。e |
強烈建議 |
b 劑量建議僅適用於治療抑鬱症等疾病的較高初始劑量的TCAs。請參閱指南中有關使用較低初始劑量的疾病（如神經病理性疼痛）的劑量建議的其他考量。
c 建議分類的評分方案在補充資料中描述。
d CYP2D6代謝者狀態頻率基於平均多民族頻率。請參閱CYP2D6頻率表以獲取特定人群的等位基因和表現型頻率。
e 根據症狀改善和最小（如果有的話）副作用的臨床反應調整劑量。
f 活動分數為1.0的患者可能被某些參考實驗室分類為中間代謝型（Intermediate metabolizer）。
g 患者可能會接受低劑量的三環類藥物，然後在幾天內增加至推薦的穩態劑量。本指南中的起始劑量指的是推薦的穩態劑量。
2013年5月
2013年1月提前在線發布。
- 有關在amitriptyline和nortriptyline劑量中使用藥物基因組學測試的指南已由臨床藥物基因體學實施聯盟（CPIC）發表在《Clinical Pharmacology and Therapeutics》期刊中。
- 下載並閱讀：
Amitriptyline and Nortriptyline 途徑, 藥物動力學
概括
參與 amitriptyline and nortriptyline in the liver 代謝之候選基因示意圖
描述
背景
Amitriptyline and Nortriptyline最初設計用於治療抑鬱症。amitriptyline也用於治療各類疼痛，如纖維肌痛症和神經性疼痛[Article:15554244]。nortriptyline是amitriptyline的代謝物，同時也是一種獨立的藥物[Articles:15554244，18359012。這兩種藥物都是非選擇性擇期單胺再攝取抑制劑，通過與各自的運輸蛋白相互作用，防止去甲腎上腺素和血清素在神經末梢的再攝取，SLC6A2和SLC6A4]，從而增強這些神經遞質的作用。由於與鴉片類、膽鹼能和腎上腺能受體的交叉反應，還會產生額外的效應和副作用[Articles:8736630，10319193]。
代謝
Amitriptyline and Nortriptyline在胃腸道中被迅速吸收，並經歷廣泛的肝臟代謝，未改變的藥物排泄量少於5%（參見[Article:10319193）。對於amitriptyline而言，具有臨床意義的主要代謝酶是CYP2C19和CYP2D6] [Articles:23486447，27997040。CYP2C19是負責在生理濃度下去甲基化的主要酶，而CYP2D6]則進行羥基化以生成活性較低的代謝物[Articles:15554244，18359012]。hydroxynortriptyline是Amitriptyline and Nortriptyline在人體中最豐富的代謝物[Article:10319193]。hydroxynortriptyline有兩種對映體，E對映體的產生速率約為Z對映體的5倍[Article:10319193]。 在一些案例研究中報導了nortriptyline向amitriptyline的甲基化。在一項研究中，檢查了來自大型醫療中心網絡的代謝物和處方數據，發現約15%的接受nortriptyline的患者有顯著水平的amitriptyline（超過28ng/ml），儘管未接受母藥[Article:16553509]。甲基化的機制尚未闡明。
藥物基因體學
許多研究已檢查藥物代謝酶的變異對Amitriptyline and Nortriptyline 藥物動力學的影響，大多數集中於CYP2D6和CYP2C19。針對CYP2D6和CYP2C19以及amitriptyline的CPIC指導方針已經發布[Article:23486447]。有關個別論文的鏈接可以在Amitriptyline and Nortriptyline的PGx研究標籤下找到，臨床註釋摘要則可在臨床PGx標籤下由單倍型獲得。