CPIC 指南註解：doxepin 與 CYP2C19、CYP2D6 基因
摘要
三環抗憂鬱劑（TCA） 具有相似的藥物動力學特性，因此將CPIC劑量指引中關於amitriptyline與CYP2C19、CYP2D6的建議應用於其他三環類藥物（如doxepin）可能是合理的。CPIC劑量指引更新建議對於CYP2D6超快速代謝者或弱代謝型（Poor metabolizer）以及CYP2C19超快速、快速或弱代謝型（Poor metabolizer），應考慮使用替代藥物。如果需要使用amitriptyline，對於CYP2D6或CYP2C19弱代謝型（Poor metabolizer），應考慮減少50%的劑量。對於CYP2D6中間代謝型（Intermediate metabolizer），應考慮減少25%的劑量。該指引自原始發佈以來已更新。請參閱指引註釋以獲取更多信息。
為特定註釋指定基因型或表現型
註釋
此註釋基於CPIC® 指南，針對三環抗憂鬱劑（TCA）與CYP2D6和CYP2C19。
2019年10月更新
CYP2D6基因型到表現型翻譯變更：截至2019年8月，CYP2D6基因型到表現型翻譯在指南（如CPIC和DPWG）和臨床基因檢測實驗室之間存在一些不一致。CPIC最近進行了一項修改的德爾菲項目，以獲得國際CYP2D6專家小組對統一系統的共識，用於將CYP2D6基因型翻譯為表現型 更多信息。對CPIC先前系統的修改包括將CYP2D6*10 等位基因的活性分數計算值從0.5降至0.25，並將活性分數為1的表現型分配從正常代謝型（Normal metabolizer）更改為中間代謝型（Intermediate metabolizer）（所有先前和新表現型分組的表格）。
因此，CYP2D6 等位基因功能表和CYP2D6基因型到表現型表中已進行以下更改（請參閱下方表格）：
- 雙倍型導致活性分數為1的從CYP2D6 正常代謝型（Normal metabolizer）更改為CYP2D6 中間代謝型（Intermediate metabolizer）分配。
- 此指南中建議的影響： CYP2D6 IM的建議（起始劑量減少25%）應考慮用於CYP2D6 AS為1的情況（建議強度：可選建議）。本指南的作者正在更新此指南以反映此更改並評估自本指南發布以來的新證據。
- 所有包含CYP2D6*10 等位基因的雙倍型的活性分數已相應更新（活性分數更改以反映CYP2D6*10的較低活性值0.25）。請參閱所有先前和新表現型分組的表格。
- 此指南中建議的影響： 在共識項目之前，重複的功能正常 等位基因與CYP2D6*10 等位基因的組合導致活性分數為2.5，這轉化為超快速代謝型（Ultrarapid metabolizer）。CYP2D6*10的較低值0.25導致這些等位基因組合的活性分數為2.25，根據共識項目，這轉化為正常代謝型（Normal metabolizer）。
2016年12月更新
2016年12月在線提前發布。
- 2016年CPIC指南更新，關於在三環抗憂鬱劑（TCA）（TCAs）劑量中使用藥物基因組學測試，已在《Clinical Pharmacology and Therapeutics》期刊由臨床藥物基因體學實施聯盟（CPIC）中發布。審查了截至2016年7月的文獻，更新了建議和補充信息。
- 2016年劑量指南更新摘錄：
- 「阿米替林和去甲替林均用作本指南的代表性TCA，因為大多數藥物基因組學研究集中於這兩種藥物。然而，這些研究的結果可能適用於其他TCA，因為這些藥物具有可比的藥代動力學特性。」
- 「有大量證據將CYP2D6和CYP2C19基因型與三環類藥物的副作用和藥代動力學特徵的表型變異性聯繫起來。對於具有CYP2D6或CYP2C19基因變異的患者，這些變異影響藥物的療效和安全性，調整藥物治療可能會改善臨床結果並降低初始治療失敗率。」
- 「專注於CYP2D6或CYP2C19基因型與TCA藥代動力學參數或治療結果的關聯的研究很少。CYP2D6活性在幼兒期已完全成熟，但CYP2C19活性在兒童中可能相對於成人增加。儘管需要進一步的基因組發育研究，但目前沒有證據表明本指南不能推廣至兒科患者。」
- 該指南包括基於以下內容的TCA劑量建議：
- 下載並閱讀：
表1：基於CYP2D6 表現型的TCA劑量建議：
改編自2016年指南更新的表1和表2。
| 可能的表現型 | 活性分數 | 基因型 | 雙倍型的例子 | 影響 | 治療建議a, b | 其他TCA的建議分類c |
|---|---|---|---|---|---|---|
| CYP2D6 超快速代謝型（Ultrarapid metabolizer）（約1-20%的患者）d | >2.0 | 攜帶多於兩個功能性等位基因的個體 | *1/*1xN, *1/*2xN | 與正常代謝型（Normal metabolizer）相比，TCA代謝為較不活躍化合物的代謝增加。活性藥物的血漿濃度降低將增加藥物治療失敗的可能性。 | 避免使用三環類藥物，因為可能缺乏療效。考慮使用不經CYP2D6代謝的替代藥物。 如果需要使用TCA，考慮將目標劑量提高（相對於正常代謝型（Normal metabolizer））。利用治療藥物監測（TDM）指導劑量調整。e |
可選建議 |
| CYP2D6 正常代謝型（Normal metabolizer）（約72-88%的患者）d | 1.0-2.0f | 攜帶兩個功能正常 等位基因或兩個功能減弱 等位基因或一個正常和功能缺失 等位基因或一個正常和功能減弱 等位基因或重複等位基因組合，導致活性分數為1.0-2.0 | *1/*1, *1/*2, *2/*2, *1/*9, *1/*41, *41/*41, *1/*4, *1/*5 | TCA的正常代謝。 | 以推薦的起始劑量開始治療。g | 強烈建議 |
| CYP2D6 中間代謝型（Intermediate metabolizer）（約1-13%的患者）d | 0.5 | 攜帶一個減少和一個功能缺失 等位基因的個體 | *4/*41, *5/*9, *4/*10 | 與正常代謝型（Normal metabolizer）相比，TCA代謝為較不活躍化合物的代謝減少。活性藥物的血漿濃度較高將增加副作用的可能性。 | 考慮將推薦的起始劑量減少25%。g 利用治療藥物監測（TDM）指導劑量調整。e | 可選建議 |
| CYP2D6 弱代謝型（Poor metabolizer）（約1-10%的患者）d | 0 | 僅攜帶功能缺失 等位基因的個體 | *4/*4, *4/*4xN, *3/*4, *5/*5, *5/*6 | 與正常代謝型（Normal metabolizer）相比，TCA代謝為較不活躍化合物的代謝大大減少。活性藥物的血漿濃度較高將增加副作用的可能性。 | 避免使用三環類藥物，因為可能會有副作用。考慮使用不經CYP2D6代謝的替代藥物。 如果需要使用TCA，考慮將推薦的起始劑量減少50%。g 利用治療藥物監測（TDM）指導劑量調整。e |
可選建議 |
a 對於三級胺（例如，阿米替林），如果CYP2C19基因型結果也可用，請參閱表2中的CYP2C19基於劑量建議和下表3中的CYP2D6/CYP2C19基於劑量建議。
b 劑量建議僅適用於用於治療抑鬱症等疾病的較高初始劑量的TCA。請參閱指南中的其他考慮因素，以獲取用於使用較低初始劑量的疾病（如神經病理性疼痛）的劑量建議。
c 建議分類的評分方案在補充中描述。將阿米替林的建議應用於其他也經CYP2D6代謝的TCA（包括氯米帕明、地昔帕明、多塞平、丙咪嗪和三咪嗪）可能是合理的。與阿米替林或去甲替林相比，這些藥物的基因型指導劑量調整的臨床和藥代動力學數據較少（補充表S8-S16）。
d CYP2D6和CYP2C19代謝者狀態頻率基於平均多種族頻率。請參閱CYP2C19和CYP2D6頻率表以獲取特定人群的等位基因和表現型頻率。
e 根據症狀改善和最小（如果有的話）副作用的臨床反應調整劑量。
f 活性分數為1.0的患者可能被某些參考實驗室分類為中間代謝型（Intermediate metabolizer）。
g 患者可能會接受低劑量的三環類藥物，然後在幾天內增加到推薦的穩態劑量。本指南中的起始劑量指的是推薦的穩態劑量。
表2：基於CYP2C19 表現型的TCA劑量建議：
改編自2016年指南更新的表1和表3。
| 可能的表現型 | 基因型 | 雙倍型的例子 | 影響 | 治療建議a,b | 建議等級對於阿米替林c |
|---|---|---|---|---|---|
| CYP2C19 超快速代謝型（Ultrarapid metabolizer）（約2-5%的患者）d | 攜帶兩個功能增強 等位基因的個體 | *17/*17 | 與正常代謝型（Normal metabolizer）相比，三級胺的代謝增加。三級胺轉化為二級胺的增加可能影響反應或副作用。 | 避免使用三級胺，因為可能會有次優反應。考慮使用不經CYP2C19代謝的替代藥物。沒有主要CYP2C19代謝的TCA包括二級胺去甲替林和地昔帕明。 如果需要使用三級胺，利用治療藥物監測（TDM）指導劑量調整。e |
可選建議 |
| CYP2C19 快速代謝型（Rapid metabolizer）（約2-30%的患者）d | 攜帶一個正常和一個功能增強 等位基因的個體 | *1/*17 | 與正常代謝型（Normal metabolizer）相比，三級胺的代謝增加。三級胺轉化為二級胺的增加可能影響反應或副作用。 | 避免使用三級胺，因為可能會有次優反應。考慮使用不經CYP2C19代謝的替代藥物。沒有主要CYP2C19代謝的TCA包括二級胺去甲替林和地昔帕明。 如果需要使用三級胺，利用治療藥物監測（TDM）指導劑量調整。e |
可選建議 |
| CYP2C19 正常代謝型（Normal metabolizer）（約35-50%的患者）d | 攜帶兩個功能正常 等位基因的個體 | *1/*1 | 三級胺的正常代謝。 | 以推薦的起始劑量開始治療。f | 強烈建議 |
| CYP2C19 中間代謝型（Intermediate metabolizer）（約18-45%的患者）d | 攜帶一個正常和一個功能缺失 等位基因或一個無和一個功能增強 等位基因的個體 | *1/*2, *1/*3, *2/*17g | 與正常代謝型（Normal metabolizer）相比，三級胺的代謝減少。 | 以推薦的起始劑量開始治療。f | 可選建議 |
| CYP2C19 弱代謝型（Poor metabolizer）（約2-15%的患者）d | 攜帶兩個功能缺失 等位基因的個體 | *2/*2, *2/*3, *3/*3 | 與正常代謝型（Normal metabolizer）相比，三級胺的代謝大大減少。三級胺轉化為二級胺的減少可能影響反應或副作用。 | 避免使用三級胺，因為可能會有次優反應。考慮使用不經CYP2C19代謝的替代藥物。沒有主要CYP2C19代謝的TCA包括二級胺去甲替林和地昔帕明。 對於三級胺，考慮將推薦的起始劑量減少50%。f 利用治療藥物監測（TDM）指導劑量調整。e |
可選建議 |
a 對於三級胺（例如，阿米替林），如果CYP2D6基因型結果也可用，請參閱上表1中的CYP2D6基於劑量建議和下表3中的CYP2D6/CYP2C19基於劑量建議。
b 劑量建議僅適用於用於治療抑鬱症等疾病的較高初始劑量的TCA。請參閱指南中的其他考慮因素，以獲取用於使用較低初始劑量的疾病（如神經病理性疼痛）的劑量建議。
c 建議分類的評分方案在補充中描述。將阿米替林的建議應用於其他也經CYP2C19代謝的TCA（包括氯米帕明、多塞平、丙咪嗪和三咪嗪）可能是合理的。與阿米替林或去甲替林相比，這些藥物的劑量調整的臨床和藥代動力學數據較少（補充表S8-S16）。
d CYP2D6和CYP2C19代謝者狀態頻率基於平均多種族頻率。請參閱CYP2C19和CYP2D6頻率表以獲取特定人群的等位基因和表現型頻率。
e 根據症狀改善和最小（如果有的話）副作用的臨床反應調整劑量。
f 患者可能會接受低劑量的三環類藥物，然後在幾天內增加到推薦的穩態劑量。本指南中的起始劑量指的是推薦的穩態劑量。
g *2/*17基因型的預測代謝者表現型是一種臨時分類。目前可用的證據表明，CYP2C19*17 功能增強 等位基因無法完全補償CYP2C19*2 功能缺失 等位基因。
2013年5月
關於三環抗憂鬱劑（TCA）劑量中使用藥物基因組學測試的指南已在《Clinical Pharmacology and Therapeutics》期刊由藥物基因體學臨床應用聯盟（CPIC）中發布。
劑量指南摘錄：
阿米替林和去甲替林用作本指南的模型藥物，因為大多數藥物基因組學研究集中於這兩種藥物。由於三環類藥物具有可比的藥代動力學特性，將此指南應用於其他三環類藥物（包括氯米帕明（補充表S16））可能是合理的，但需承認這些藥物的劑量調整支持數據少於阿米替林或去甲替林。
請參閱阿米替林以獲取摘錄和表格，總結CYP2D6基於和CYP2C19基於的阿米替林劑量建議，當需要較高的初始起始劑量時（文章）。
doxepin 途徑, 藥物動力學
概括
風格化的肝細胞顯示參與三環類 doxepin 代謝的候選基因。
描述
引言
doxepin 是一種三環類抗憂鬱劑 (TCA)。它已獲得批准用於治療重度憂鬱症和失眠 [Article:22681161]。doxepin 也被用作慢性蕁麻疹的治療之一 [Article:9111875] 和疼痛管理 [Articles:19724772， 8638990]。
doxepin 被證明能抑制去甲腎上腺素和血清素的再攝取。對多巴胺的再攝取抑制作用非常微弱。doxepin 的代謝物去甲基doxepin (nordoxepin) 也具有抗憂鬱作用。
doxepin 以強烈建議的方式結合組胺 H1 和 H2 受體 [Article:22701403]。其擇期的組胺拮抗劑功能是該藥物促進睡眠的特性 [Article:17685877]。doxepin 也對5-羥色胺（血清素）受體、α1腎上腺素受體和毒蕈鹼型膽鹼受體具有拮抗作用 [Article:17685877]。最近解決了H1R 複合物與doxepin的晶體結構 [Article:21697825]。
藥物動力學
傳統的doxepin製劑是Z（順式）和E（反式）異構體的混合物，比例為15:85 [Article:1607001]。E-異構體作為血清素再攝取抑制劑的活性更強，而Z-異構體則顯示出更強的鎮靜活性。doxepin 的兩種異構體的主要代謝途徑是去甲基化，生成活性代謝物去甲基doxepin。這一過程由細胞色素P450 2C19 (CYP2C19) 進行，可能還有CYP1A2、CYP3A4或CYP2C9的輔助參與 [Articles:12360109、12180536、11037801]。doxepin的羥基化主要特異於E-異構體。去甲基doxepin 也被CYP2D6羥基化 [Articles:12360109、16007002、11037801]。羥基化的異構體會進行葡萄糖醛酸化 [Articles:1981729、9733660]。另一個途徑是氧化成doxepin N-氧化物，該物質也會進行葡萄糖醛酸化 [Article:1981729]。Z-和E-去甲基doxepin的比例約為50:50 [Article:1981729]。去去甲基doxepin，即去甲基doxepin的去甲基產物，已在患者的血漿和腦脊液中發現 [Article:9181631]。
去甲基doxepin和去甲基doxepin的血漿蛋白結合率約為80% [Articles:7113722、7293791]。未與血漿蛋白結合的doxepin是脂溶性的，能夠輕易通過血腦屏障。doxepin和去甲基doxepin的腦脊液與血漿濃度之間存在密切的相關性，這表明血腦屏障對doxepin和去甲基doxepin始終具有通透性 [Article:21350940]。
藥物基因體學
去甲基doxepin的血漿濃度變異性可能導致個體之間在治療反應和副作用嚴重程度上的差異。根據治療藥物監測（TDM）的研究，已定義出與治療反應良好相關的TCA的最佳血漿濃度範圍。doxepin加上去甲基doxepin的治療參考範圍/建議藥物濃度為50-150 ng/mL [Article:22053351]。
CYP2D6 和 CYP2C19 酶由高度多態性的基因編碼，這可能影響doxepin的代謝，導致doxepin及其代謝物的血漿濃度低於治療水平，從而導致治療失敗或增加副作用的風險。
表1總結了CYP2D6和CYP2C19代謝酶表現型對藥物動力學的影響。
具有CYP2D6 弱代謝型（Poor metabolizer） (PM) 表現型的受試者可能對doxepin和去甲基doxepin的清除率降低，這導致其血漿濃度高於具有CYP2D6 廣泛代謝型（Extensive metabolizer） (EM) 表現型的受試者，這在兩項小型研究中已顯示，這些健康志願者接受了75 mg doxepin的單次劑量 [Articles:12360109、16007002]。在上述研究之一中，CYP2D6 超快速代謝型（Ultrarapid metabolizer） (UM) 顯示出增加的清除率和較低的doxepin和nordoxepin血漿濃度 [Article:16007002]。此外，一份案例報告指出一名CYP2D6 PM因血液中doxepin濃度高達治療濃度的16-80倍而導致致命的doxepin中毒 [Article:17721180]。需要進行更大規模的研究，以調查CYP2D6變異與doxepin療法的臨床結果（治療反應和/或副作用）之間的關聯，以擴展先前的發現。
目前僅有一項小型研究調查了CYP2C19基因中的遺傳變異對[[KEEP_8334c45]]代謝的影響。該研究在健康志願者中使用了單劑量doxepin [Article:12360109]。doxepin (Z-doxepin)的中位口服清除率在CYP2C19 EM和PM之間差異為2倍，但在CYP2C19 PM中檢測到了去甲基doxepin，這反映了其他細胞色素P450酶在去甲基化步驟中的參與（圖1）。需要進一步研究以澄清CYP2C19多態性對doxepin反應和副作用的影響。
荷蘭皇家藥劑師協會 - 藥物基因體學工作組 [Article:21412232] 和臨床藥物基因體學實施聯盟 (CPIC®) [Article:27997040] 已發布了doxepin的臨床處方指導方針。兩者均包括對所有非CYP2D6 正常代謝型（Normal metabolizer） 表現型的建議，這些建議在臨床指導註釋部分中進行了總結。
表1：CYP2D6和/或CYP2C19的遺傳變異對doxepin代謝和藥物反應的影響。
| 表現型 | CYP2D6 雙倍型 | 研究規模 | 國家 | 劑量 | 研究結果 | 參考文獻 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| EM (8), IM (8), PM (8) | *1/*1 (8), *1/*4 (7), *1/*5 (1), *4/*4 (6), *4/*5 (1), *3/*5 (1) | 24 | 德國 | 75 mg (SD) | E-doxepin的平均清除率（95% CI）在EM、IM和PM中分別為406 (390-445)、247 (241-271)和127 (124-139) l/h。E,Z doxepin的中位口服清除率（l/h*kg）在EM (6.2) 和PM (1.4, p=<0.001)之間差異為4倍。PM的N-desmethyldoxepin (0-48h)的濃度（微摩爾*h/l）比EM高出4倍和3倍（PM: 5.28 (2.62-21.66) vs EM: 1.28 (0.81-1.63) p=0.002）以及doxepin活性成分（PM: 4.15 (2.49-8.87) vs EM: 1.43 (0.95-1.97) p<0.001）。PM的N-desmethyldoxepin血漿Cmax (nmol/l)幾乎高出2倍（PM: 45 (29-87) vs EM: 26 (20-40) p=0.008），且N-desmethyldoxepin的消除半衰期（h）延長了3倍（PM: 79 (50-172) vs EM: 27 (16-45) p<0.001）。IM的藥代動力學數據介於EM和PM之間。由於CYP2D6對E-doxepin的活性，PM的生物利用度提高了50%。 | 12360109 |
| UM (11), EM (11), PM (3) | *1x2/*1 (1), *2x2/*1 (2), *1x2/*35 (1), *2x2/*35 (1), *35x2/*1 (1), *2x2/*41 (1), *1x2/*41 (1), *1x2/*10 (1), *1x2/*9 (1), *41x2/*2 (1), *1/*35 (1), *1/*2 (2), *1/*1 (4), *35/*41 (1), *2/*41 (1), *1/*10 (1), *1/*9 (1), *4/*4 (2), *3/*3 (1) | 25 | 德國 | 75 mg (SD) | UM、EM和PM組的doxepin總口服清除率的幾何平均（95% CI）分別為708 (458-1155)、251 (177-357)和102 (77-137) l/h，對應的doxepin最大血漿濃度分別為26 (19-36)、35 (26-47)和100 (66-150) nmol/l。N-desmethyldoxepin的藥物動力學也依賴於CYP2D6基因型，UM、EM和PM組的平均AUC分別為200 (114-349)、562 (439-721)和1820 (1210-2737)（p=0.003，EM與UM之間的t檢驗）。在UM (575 (377-877))與EM (1000 (780-1282))之間發現了較低的AUC的趨勢（p=0.07，t檢驗） - UM的AUC為EM的0.5。在立體擇期分析中，發現UM基因型對E-doxepin藥代動力學參數有影響，但對Z-doxepin藥代動力學則無影響。 | 16007002 |
| PM (1) | *3/*4 (1) | 1 | 芬蘭 | 不適用 | 死後毒理學案例，涉及致命的doxepin中毒。doxepin的血液濃度為2.4 mg/l，這是治療濃度的16-80倍（0.03-0.15 mg/l）。去甲基doxepin的濃度也很高，為2.9 mg/l，這與急性中毒不一致。 | 17721180 |
| PM (1) | 未報告 | 4名受試者接受了doxepin | 未報告 | 一項涉及9種不同抗憂鬱劑的研究 (TCA、SSRI、SNRI)。調查了CYP2D6、CYP2C19和CYP2C9的多態性與藥物血漿濃度的關聯（測量了doxepin和去甲基doxepin的總和）。共136名患者，其中4名使用doxepin，doxepin的中位血漿濃度為0.2697 (0.1943-0.64) (ng/ml/mg)。一名患者為CYP2D6 PM。對於CYP2D6 PM患者，與中位血漿濃度的偏差為-12%，HAMD從第一次就診的29變為最後一次就診的12，CGI從第一次到最後一次就診下降了2，最後一次就診的CGI為3，該患者在第一次就診時經歷了相關的副作用。對於其他3名使用doxepin的患者沒有信息。由於該研究集中於所有抗憂鬱劑，因此無法得出進一步結論。 | 15168101 | |
| 表現型 | CYP2C19 雙倍型 | 研究規模 | 國家 | 劑量 | 研究結果 | 參考文獻 |
| EM (8), IM (7), PM (6) | *1/*1 (8), *1/*2 (7), *2/*2 (6) | 21 | 德國 | 75 mg (SD) | doxepin (Z-doxepin)的中位口服清除率在EM和PM之間差異為2倍。未發現對N-desmethyldoxepin濃度變化的影響。在CYP2C19 PM中檢測到了去甲基doxepin。 | 12360109 |