CPIC 指南註解：trimipramine 與 CYP2C19、CYP2D6 基因
摘要
三環抗憂鬱劑（TCA） 具有相似的藥物動力學特性，因此將 CPIC 用藥指引中關於 amitriptyline 和 CYP2C19、CYP2D6 的建議應用於其他三環類藥物，包括 trimipramine，可能是合理的。CPIC 用藥指引更新中，對於 amitriptyline 建議在 CYP2D6 超快速或弱代謝型以及 CYP2C19 超快速、快速或弱代謝型的情況下選擇替代藥物。如果需要使用 amitriptyline，應考慮在 CYP2D6 或 CYP2C19 弱代謝型的情況下減少劑量 50%。對於 CYP2D6 中間代謝型，應考慮減少劑量 25%。該指引自原始發表後已更新。請參閱指引註釋以獲取更多信息。
為特定註釋指定基因型或表現型
註釋
此註釋基於CPIC® 指南，針對三環抗憂鬱劑（TCA）與CYP2D6和CYP2C19。
2019年10月更新
CYP2D6基因型到表現型翻譯變更：截至2019年8月，CYP2D6基因型到表現型翻譯在指南（如CPIC和DPWG）和臨床基因檢測實驗室之間存在一些不一致。CPIC最近進行了一項修改後的Delphi項目，以獲得國際CYP2D6專家小組對統一系統的共識，用於將CYP2D6基因型翻譯為表現型 更多信息。對CPIC先前系統的修改包括將CYP2D6*10 等位基因的活性分數計算值從0.5降至0.25，並將活性分數為1的表現型分配從正常代謝型（Normal metabolizer）更改為中間代謝型（Intermediate metabolizer）（所有先前和新表現型分組的表格）。
因此，CYP2D6 等位基因功能表和CYP2D6基因型到表現型表中已進行以下更改（請參閱下方表格）：
- 雙倍型導致活性分數為1的從CYP2D6 正常代謝型（Normal metabolizer）更改為CYP2D6 中間代謝型（Intermediate metabolizer）分配。
- 對本指南建議的影響： CYP2D6 IM的建議（起始劑量減少25%）應考慮用於CYP2D6 AS為1的情況（建議強度：可選建議）。本指南的作者正在更新本指南以反映此更改並評估自本指南發布以來的新證據。
- 所有包含CYP2D6*10 等位基因的雙倍型的活性分數已相應更新（活性分數更改以反映CYP2D6*10的較低活性值0.25）。請參閱所有先前和新表現型分組的表格。
- 對本指南建議的影響： 在共識項目之前，重複的功能正常 等位基因與CYP2D6*10 等位基因的組合導致活性分數為2.5，這轉化為超快速代謝型（Ultrarapid metabolizer）。CYP2D6*10的較低值0.25導致這些等位基因組合的活性分數為2.25，根據共識項目，這轉化為正常代謝型（Normal metabolizer）。
2016年12月更新
2016年12月提前在線發布。
- 2016年CPIC指南更新，關於在三環抗憂鬱劑（TCA）（TCAs）劑量中使用藥物基因組學測試的指南已在《Clinical Pharmacology and Therapeutics》期刊由臨床藥物基因體學實施聯盟（CPIC）中發布。審查了截至2016年7月的文獻，更新了建議和補充信息。
- 2016年劑量指南更新摘錄：
- 「本指南使用amitriptyline和nortriptyline作為代表性TCAs，因為大多數藥物基因組學研究集中在這兩種藥物上。然而，這些研究的結果可能適用於其他TCAs，因為這些藥物具有可比的藥代動力學特性。」
- 「有大量證據將CYP2D6和CYP2C19基因型與三環類藥物的副作用和藥代動力學特徵的表型變異性聯繫起來。對於具有CYP2D6或CYP2C19基因變異的患者，這些變異影響藥物的療效和安全性，調整藥物治療可能會改善臨床結果並降低初始治療失敗率。」
- 「專注於CYP2D6或CYP2C19基因型與TCAs藥代動力學參數或治療結果的研究很少。CYP2D6活性在幼兒期已完全成熟，但CYP2C19活性在兒童中可能相對於成人增加。儘管需要進一步的基因組發育研究，但目前沒有證據表明本指南不能推廣至兒科患者。」
- 該指南包括基於以下內容的TCAs劑量建議：
- 下載並閱讀：
表1：基於CYP2D6 表現型的TCAs劑量建議：
改編自2016年指南更新的表1和表2。
| 可能的表現型 | 活性分數 | 基因型 | 雙倍型的例子 | 影響 | 治療建議a, b | 其他TCAs的建議分類c |
|---|---|---|---|---|---|---|
| CYP2D6 超快速代謝型（Ultrarapid metabolizer）（約1-20%的患者）d | >2.0 | 攜帶多於兩個功能性等位基因的個體 | *1/*1xN, *1/*2xN | 與正常代謝型（Normal metabolizer）相比，TCAs代謝為較不活躍化合物的代謝增加。活性藥物的血漿濃度降低將增加藥物治療失敗的可能性。 | 避免使用三環類藥物，因為可能缺乏療效。考慮使用不經CYP2D6代謝的替代藥物。 如果需要使用TCA，考慮將目標劑量提高（相較於正常代謝型（Normal metabolizer））。利用治療藥物監測（TDM）指導劑量調整。e |
可選建議 |
| CYP2D6 正常代謝型（Normal metabolizer）（約72-88%的患者）d | 1.0-2.0f | 攜帶兩個功能正常 等位基因或兩個功能減弱 等位基因或一個正常和功能缺失 等位基因或一個正常和功能減弱 等位基因或重複等位基因組合，導致活性分數為1.0-2.0的個體 | *1/*1, *1/*2, *2/*2, *1/*9, *1/*41, *41/*41, *1/*4, *1/*5 | TCAs的正常代謝。 | 以建議的起始劑量開始治療。g | 強烈建議 |
| CYP2D6 中間代謝型（Intermediate metabolizer）（約1-13%的患者）d | 0.5 | 攜帶一個降低和一個功能缺失 等位基因的個體 | *4/*41, *5/*9, *4/*10 | 與正常代謝型（Normal metabolizer）相比，TCAs代謝為較不活躍化合物的代謝減少。活性藥物的血漿濃度較高將增加副作用的可能性。 | 考慮將建議的起始劑量減少25%。g 利用治療藥物監測（TDM）指導劑量調整。e | 可選建議 |
| CYP2D6 弱代謝型（Poor metabolizer）（約1-10%的患者）d | 0 | 僅攜帶功能缺失 等位基因的個體 | *4/*4, *4/*4xN, *3/*4, *5/*5, *5/*6 | 與正常代謝型（Normal metabolizer）相比，TCAs代謝為較不活躍化合物的代謝大幅減少。活性藥物的血漿濃度較高將增加副作用的可能性。 | 避免使用三環類藥物，因為可能出現副作用。考慮使用不經CYP2D6代謝的替代藥物。 如果需要使用TCA，考慮將建議的起始劑量減少50%。g 利用治療藥物監測（TDM）指導劑量調整。e |
可選建議 |
a 對於三級胺（例如amitriptyline），如果CYP2C19基因型結果也可用，請參閱表2中的CYP2C19基於劑量建議和下表3中的CYP2D6/CYP2C19基於劑量建議。
b 劑量建議僅適用於治療抑鬱症等疾病的較高初始劑量的TCAs。請參閱指南中的其他考量，了解用於使用較低初始劑量的疾病（如神經性疼痛）的劑量建議。
c 建議分類的評分方案在補充中描述。將amitriptyline的建議應用於其他也經CYP2D6代謝的TCAs（包括clomipramine、desipramine、doxepin、imipramine和trimipramine）可能是合理的。與amitriptyline或nortriptyline相比，這些藥物的基因型指導劑量調整的臨床和藥代動力學數據較少（補充表S8-S16）。
d CYP2D6和CYP2C19代謝者狀態頻率基於平均多族裔頻率。請參閱CYP2C19和CYP2D6頻率表以獲取特定人群的等位基因和表現型頻率。
e 根據症狀改善和最小（如果有的話）副作用的臨床反應調整劑量。
f 活性分數為1.0的患者可能被某些參考實驗室分類為中間代謝型（Intermediate metabolizer）。
g 患者可能會接受三環類藥物的初始低劑量，然後在幾天內增加至建議的穩態劑量。本指南中的起始劑量指的是建議的穩態劑量。
表2：基於CYP2C19 表現型的TCAs劑量建議：
改編自2016年指南更新的表1和表3。
| 可能的表現型 | 基因型 | 雙倍型的例子 | 影響 | 治療建議a,b | 建議等級對於amitriptylinec |
|---|---|---|---|---|---|
| CYP2C19 超快速代謝型（Ultrarapid metabolizer）（約2-5%的患者）d | 攜帶兩個功能增強 等位基因的個體 | *17/*17 | 與正常代謝型（Normal metabolizer）相比，三級胺的代謝增加。三級胺轉化為二級胺的增加可能影響反應或副作用。 | 避免使用三級胺，因為可能出現次優反應。考慮使用不經CYP2C19代謝的替代藥物。TCAs中不經主要CYP2C19代謝的包括二級胺nortriptyline和desipramine。 如果需要使用三級胺，利用治療藥物監測（TDM）指導劑量調整。e |
可選建議 |
| CYP2C19 快速代謝型（Rapid metabolizer）（約2-30%的患者）d | 攜帶一個正常和一個功能增強 等位基因的個體 | *1/*17 | 與正常代謝型（Normal metabolizer）相比，三級胺的代謝增加。三級胺轉化為二級胺的增加可能影響反應或副作用。 | 避免使用三級胺，因為可能出現次優反應。考慮使用不經CYP2C19代謝的替代藥物。TCAs中不經主要CYP2C19代謝的包括二級胺nortriptyline和desipramine。 如果需要使用三級胺，利用治療藥物監測（TDM）指導劑量調整。e |
可選建議 |
| CYP2C19 正常代謝型（Normal metabolizer）（約35-50%的患者）d | 攜帶兩個功能正常 等位基因的個體 | *1/*1 | 三級胺的正常代謝。 | 以建議的起始劑量開始治療。f | 強烈建議 |
| CYP2C19 中間代謝型（Intermediate metabolizer）（約18-45%的患者）d | 攜帶一個正常和一個功能缺失 等位基因或一個無和一個功能增強 等位基因的個體 | *1/*2, *1/*3, *2/*17g | 與正常代謝型（Normal metabolizer）相比，三級胺的代謝減少。 | 以建議的起始劑量開始治療。f | 可選建議 |
| CYP2C19 弱代謝型（Poor metabolizer）（約2-15%的患者）d | 攜帶兩個功能缺失 等位基因的個體 | *2/*2, *2/*3, *3/*3 | 與正常代謝型（Normal metabolizer）相比，三級胺的代謝大幅減少。三級胺轉化為二級胺的減少可能影響反應或副作用。 | 避免使用三級胺，因為可能出現次優反應。考慮使用不經CYP2C19代謝的替代藥物。TCAs中不經主要CYP2C19代謝的包括二級胺nortriptyline和desipramine。 對於三級胺，考慮將建議的起始劑量減少50%。f 利用治療藥物監測（TDM）指導劑量調整。e |
可選建議 |
a 對於三級胺（例如amitriptyline），如果CYP2D6基因型結果也可用，請參閱上表1中的CYP2D6基於劑量建議和下表3中的CYP2D6/CYP2C19基於劑量建議。
b 劑量建議僅適用於治療抑鬱症等疾病的較高初始劑量的TCAs。請參閱指南中的其他考量，了解用於使用較低初始劑量的疾病（如神經性疼痛）的劑量建議。
c 建議分類的評分方案在補充中描述。將amitriptyline的建議應用於其他也經CYP2C19代謝的TCAs（包括clomipramine、doxepin、imipramine和trimipramine）可能是合理的。與amitriptyline或nortriptyline相比，這些藥物的基因型指導劑量調整的臨床和藥代動力學數據較少（補充表S8-S16）。
d CYP2D6和CYP2C19代謝者狀態頻率基於平均多族裔頻率。請參閱CYP2C19和CYP2D6頻率表以獲取特定人群的等位基因和表現型頻率。
e 根據症狀改善和最小（如果有的話）副作用的臨床反應調整劑量。
f 患者可能會接受三環類藥物的初始低劑量，然後在幾天內增加至建議的穩態劑量。本指南中的起始劑量指的是建議的穩態劑量。
g *2/*17基因型的預測代謝者表現型是一個臨時分類。目前可用的證據表明，CYP2C19*17 功能增強 等位基因無法完全補償CYP2C19*2 功能缺失 等位基因。
2013年5月
關於三環抗憂鬱劑（TCA）劑量中使用藥物基因組學測試的指南已在《Clinical Pharmacology and Therapeutics》期刊由藥物基因體學臨床應用聯盟（CPIC）中發布。
劑量指南摘錄：
Amitriptyline和nortriptyline被用作本指南的模型藥物，因為大多數藥物基因組學研究集中在這兩種藥物上。由於三環類藥物具有可比的藥代動力學特性，將本指南應用於其他三環類藥物（包括clomipramine（補充表S18））可能是合理的，但需承認這些藥物的劑量調整支持數據少於amitriptyline或nortriptyline。
請參閱amitriptyline以獲取摘要和表格，總結CYP2D6-基於和CYP2C19-基於的amitriptyline劑量建議，當需要較高的初始起始劑量時（文章）。
Trimipramine 途徑, 藥物動力學
概括
顯示 Trimipramine 在肝臟中的代謝過程的圖示。
描述
背景
Trimipramine 是一種三環類抗憂鬱劑 (TCA)，用於治療憂鬱症。TCA 是混合型血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，根據其化學結構可分為三級胺和二級胺。Trimipramine 是一種三級胺。三級胺在體內具有較強的血清素效應，而二級胺則具有較強的去甲腎上腺素效應 [Article:17471183]。
代謝
Trimipramine 在肝臟中代謝為二級胺 desmethyltrimipramine，該物質也具有藥理活性。這一代謝主要由 CYP2C19 進行 [Articles:2778096，6527248，10774635]，而 CYP2C9 則在其中扮演次要角色 [Article:14520122]。
Trimipramine 和 desmethyltrimipramine 都會被 CYP2D6 羥基化，分別形成 2-hydroxytrimipramine 和 2-hydroxydesmethyltrimipramine [Articles:14646691，14520122，10774635，6527248，1454163，8204992]。這一羥基化步驟使 Trimipramine 和 desmethyltrimipramine 失活。
Trimipramine 的代謝已被發現受到不同 CYP2D6 和 CYP2C19 表現型 的影響 [Articles:14646691，14520122。有關 CYP2D6、CYP2C19 和 Trimipramine 的 藥物基因體學 劑量建議可在 CPIC 指南中找到，該指南適用於 三環抗憂鬱劑（TCA）] [Article:27997040]。