CPIC 指南註解：allopurinol 與 HLA-B 基因
摘要
Allopurinol 禁忌用於具有 HLA-B*58:01 變異的個體等位基因（"HLA-B*58:01-positive"），因為這會顯著增加 allopurinol 誘發的嚴重藥物不良反應（SCAR）風險。
為特定註釋指定基因型或表現型
註釋
此註釋基於CPIC® 關於allopurinol和HLA-B的指引
2016年1月更新
文章預覽於2015年6月在線接受
2015年關於allopurinol的CPIC指引更新已發表於《Clinical Pharmacology and Therapeutics》期刊。近期文獻已被審查，並無新證據改變原始指引。因此，原始出版物中的劑量建議仍然具有臨床現實性。
- 指引更新摘錄：
- 「雖然沒有證據顯示HLA-B*58:01與allopurinol過敏反應的關聯研究是在兒童中進行的，但沒有理由懷疑HLA-B*58:01陽性的兒童比HLA-B*58:01陽性的成人面臨較低的allopurinol過敏反應風險。」
- 下載並閱讀：
2013年2月
2012年12月在線提前發表
- 關於allopurinol劑量中使用藥物基因組學測試的指引已由藥物基因體學臨床應用聯盟（CPIC）發表於《Clinical Pharmacology and Therapeutics》期刊。
- 這些指引適用於：
- 成人
- 2013年allopurinol劑量指引摘錄：
- 「Allopurinol是治療高尿酸血症和痛風最常用的藥物；然而，allopurinol也是導致嚴重皮膚不良反應（SCAR）的最常見原因之一，包括藥物過敏綜合症，史蒂芬-強森症候群及毒性表皮壞死溶解症（SJS/TEN）。HLA-B的變異等位基因，HLA-B*5801，與allopurinol誘發的SCAR密切相關。我們已總結已發表文獻中的證據，並基於HLA-B基因型制定了同行評審的allopurinol使用指引。」
- 下載並閱讀：
表1：基於HLA-B基因型的allopurinol推薦劑量
| 可能表現型 | 基因型 | 雙倍型的例子 | 對表型測量的影響 | allopurinol治療建議 | allopurinol治療建議的分類 |
|---|---|---|---|---|---|
| allopurinol SCAR的低或降低風險 | 缺乏*58:01 等位基因（基因分型測試報告為「陰性」） | *X/*X a | allopurinol SCAR的低或降低風險 | 按照標準劑量指引使用allopurinol | 強烈建議 |
| allopurinol SCAR的顯著增加風險 | 至少存在一個*58:01 等位基因（基因分型測試報告為「陽性」） | *58:01/*X a *58:01/*58:01 | allopurinol SCAR的顯著增加風險 | 禁用allopurinol | 強烈建議 |
改編自2013年指引的表2
a *X = 除HLA-B基因型以外的任何*58:01。
HLA-B = 人類白血球抗原 B
Allopurinol 藥物動力學途徑
概括
Allopurinol 代謝與運輸中的候選基因。
描述
背景
allopurinol 是一種嘌呤類似物，自1960年代以來一直是治療痛風的一線藥物 [Article:27798228]。它也被批准用於降低尿酸及預防/治療癌症患者的腫瘤溶解症候群 [Article:32158483。在接受 allopurinol 治療的患者中，曾出現嚴重的不良藥物反應 (SCAR)，這些反應與 HLA-B 的一種變異有關，詳情請參見 CPIC 指南，針對 allopurinol 和 HLA-B。不同類型的 SCAR 反應的嚴重程度從皮疹到死亡不等。高水平的 oxypurinol 與 allopurinol 引起的 SCAR 患者的不良結果相關，包括 allopurinol-SJS/TEN 的高死亡率 [Article:25115449]。allopurinol 過敏反應主要是由 oxypurinol 特異性 T 細胞反應介導 [Article:26416594]。因此，決定相對 oxypurinol 濃度的藥物代謝動力學 途徑 及相關基因，可能是影響不良反應嚴重程度的重要修飾因子。
代謝
allopurinol 透過內源性 途徑 轉化為 oxypurinol，該過程通常用於嘌呤的次黃嘌呤和黃嘌呤。在人類肝臟中，這一反應主要由醛氧化酶 (AOX1) 負責 [Articles:24925693，2323062]。它也可以被黃嘌呤氧化酶催化，該酶也稱為黃嘌呤脫氫酶或 XDH [Articles:24925693，2323062]。AOX1 和 XDH 都需要鉬輔因子。輔因子的氧化型轉化為硫化型的活化由 MOCOS 完成 [Article:24925693]。
其他 途徑 也可用於嘌呤的修飾，並可作用於 allopurinol，例如 HPRT1，這會導致 allopurinol ribotide [Article:6409116]，或 PNP，可將 allopurinol 轉化為 allopurinol riboside [Article:6409116]。同樣，oxypurinol 的代謝物 oxypurinol-1-核苷和 oxypurinol-7-核苷也可以形成，儘管相關的酶尚未報導 [Article:17655371]。
oxypurinol 由腎臟排泄。轉運蛋白促進 oxypurinol 進入腎臟 [Article:16135657]。已知有功能變異的轉運蛋白 SLC22A11 [Article:20668102] 和 SLC22A12 [Article:31591475]。
Uric Acid-Lowering Drugs 藥效學途徑
概括
示意圖顯示可抑制尿酸形成或促進其排泄之藥物，以及與這些藥物相關的不良反應。
描述
背景
人類的尿酸生成
嘌呤對細胞的生長和存活至關重要；作為DNA和RNA的組成部分，作為代謝反應的輔酶，以及細胞訊息傳遞途徑的組成部分[Article:11934348]。在人體和大型猿類中，尿酸是嘌呤CAT代謝的最終產物途徑；較低的生物體表達尿酸氧化酶，進一步降解尿酸，但由於尿酸氧化酶基因中的無義突變（UOX pseudogene），在人體中不表達[Articles:12646938，1765273，11934348]（Keilin 1959）。在生理pH下，尿酸主要以尿酸陰離子的形式存在[Article:20613716]。在此，我們將尿酸統稱為「尿酸」。尿酸主要通過腎臟清除（>70%），少量通過膽汁和腸道分泌[Articles:11934348，22665944，22359229，20613716，22038265]。然而，約90-95%的尿酸被近端腎小管中的轉運蛋白重吸收[Articles:20613716，22359229]。因此，血漿尿酸的濃度取決於幾個因素；尿酸的生成和排泄、嘌呤de novo合成、CAT代謝和周轉[Article:11934348]。
高尿酸血症
血漿尿酸水平超過約7-8mg/dL定義為「高尿酸血症」；這是一種由於尿酸的生成或釋放增加，超過正常腎臟清除能力，或腎臟清除減少或尿酸重吸收增加的情況所引起的[Articles:16597166，18838473，22359229]（Fojo, 2011）。高尿酸血症的一個主要風險是由於尿酸在腎小管酸性環境中的結晶化而導致腎功能衰竭[Article:12646938]。因此，慢性腎病與高尿酸血症TEN相關[Articles:20562597，12646938，22665944]。持續的高尿酸血症可能導致痛風（或痛風性關節炎），當單鈉尿酸晶體在關節中釋放到關節腔中並引起炎症時。痛風是一種使人衰弱的疾病，與更高的共病風險和更高的死亡率相關[Articles:20562597，22069122，22198943，22945592]。然而，並非所有ALL未合併的高尿酸血症患者都會發展為痛風，因此不建議進行藥物治療[Article:17349440]。高尿酸水平也與高TEN血壓、肥胖和胰島素抵抗的發展相關[Articles:19151107，22359229]。高尿酸血症在癌症患者和接受化療的患者中常見，因為惡性細胞產生更多的嘌呤，並通過細胞周轉增加或化療引起的細胞溶解釋放細胞成分（也稱為腫瘤溶解綜合徵，TLS）(Fojo, 2011) [Articles:12646938，11934348，18838473]。
（非PMID參考資料：Fojo AT: Metabolic Emergencies. In DeVita, Hellman, and Rosenberg's Cancer: Principles & Practice of Oncology, 9th Edition. Volume 9th Edition. Edited by DeVita VTL, Theodore S.; Rosenberg, Steven A.: Lippincott Williams & Wilkins; 2011）。
飲食
飲食可能會影響血漿尿酸水平。酒精和飲食中的嘌呤（肉類、海鮮）是痛風的可能風險因素，歷史上被視為富人的疾病[Articles:22645377，23253231，23175570]。啤酒中含有高量的鳥苷，乙醇增加ATP的降解[Articles:23253231，23175570]。糖（蔗糖 sucrose）是一種由葡萄糖和fructose組成的二糖[Article:23175570]。當葡萄糖被代謝時，細胞內ATP的水平會保持，但對於fructose則不然[Article:23175570]。fructose通過SLC2A5（Glut5）運輸進入細胞，並由酮己糖激酶代謝為fructose-1-磷酸（KHK），該酶利用ATP [Articles:24065788，23175570，18398011]。這主要發生在肝臟中，導致細胞內ATP和磷酸鹽水平的瞬時降低[Articles:24065788，23175570]。隨後，腺苷單磷酸（AMP)去胺酶被激活，AMP由fructose的代謝產生，進入嘌呤CAT代謝途徑，最終導致尿酸作為最終產物[Articles:24065788，23175570]。假設是，最近在不同國家糖（和fructose）消費的增加與痛風、代謝疾病和糖尿病的增加相關，並且部分可歸因於尿酸水平的升高[Articles:23175570，19151107，22198943，23493538]。然而，fructose的攝入是否會導致臨床上顯著的尿酸水平升高，並隨之發展為代謝疾病或痛風，仍然是一個有爭議的話題，是否應建議患者減少fructose的攝入以降低尿酸水平仍然是爭論的焦點 - 有關更多細節，請參見其他文章：[Articles:23175570，24065788，23793849，22645377，22457397，18163396，21889564]。據我們所知，目前沒有針對fructose的攝取或代謝的藥物用於治療高尿酸血症。
藥效學
治療痛風或高尿酸血症的主要藥理策略有三種：(1)減少尿酸的生成，(2)增加尿酸的排除，(3)減少尿酸的重吸收。這途徑討論了allopurinol和febuxostat通過第一種機制起作用的藥物，以及通過第二種機制起作用的尿酸氧化酶。它們對尿酸途徑的作用機制如上圖所示，並在下文中描述。與這些藥物反應相關的遺傳變異詳述。通過第三種機制在腎臟中起作用的尿酸排泄劑類藥物在促尿酸排泄劑（Uricosurics）藥效學途徑中進行討論。
allopurinol
allopurinol是一種指示用於治療痛風、化療患者高尿酸血症的預防以及預防腎結石復發的藥物（藥物仿單)。allopurinol及其代謝物氧嘌呤醇是次黃嘌呤和黃嘌呤的類似物，通過與黃嘌呤脫氫酶結合並抑制其活性來防止尿酸的形成（見上圖）[Articles:20562597，12646938，16597166，22665944]。次黃嘌呤和黃嘌呤通過尿液排出或在核苷酸和核酸的合成中再利用[Article:11934348]。allopurinol也可能具有有益的止痛效果，可能是通過增加次黃嘌呤產生的腺苷（這些效果會被咖啡因抑制）[Articles:19133997，19133987]。然而，allopurinol治療的一個缺點是它不清除現有的高血漿尿酸水平，並且由於黃嘌呤的溶解度低於尿酸，可能導致黃嘌呤腎結石或黃嘌呤腎病[Articles:11934348，12646938]。
allopurinol可能會改變與之同時服用的藥物的反應。前藥硫唑嘌呤和6-巰基嘌呤通過次黃嘌呤磷酸核糖轉移酶1（HPRT1）轉化為活性代謝物，或被XDH及其他酶失活（見硫嘌呤途徑，PK/PD)[Article:22132961]。將allopurinol與硫嘌呤療法聯合使用可增強HPRT1的活性，並與活性硫嘌呤代謝物的顯著增加相關[Article:22132961]。allopurinol降低甲氨蝶呤的清除率，這與口腔黏膜炎的風險增加相關[Article:19834958]。
febuxostat
febuxostat（Uloric®）是一種非嘌呤抑制劑，能夠結合並抑制尿酸氧化酶的氧化或還原形式，並不EEM與嘌呤或嘧啶CAT代謝相互作用途徑（見圖）[Articles:20562597，19247302，20401506]。它被指示用於治療痛風患者的高尿酸血症，但不適用於無症狀的高尿酸血症。它是對於因allopurinol因過敏反應而被禁用的患者的替代療法[Articles:22582566，20401506，19247302]，並且在多項美國研究中顯示出80mg的療效優於標準allopurinol治療，且不良事件發生率相當[Articles:22316106，22436129，20370912，23929928]，儘管allopurinol的療效率與歐洲人不同[Article:20401506]。febuxostat在接受硫唑嘌呤或巰基嘌呤治療的患者中是禁忌的，因為藥物交互作用。
尿酸氧化酶（Uricase）
增強尿酸排泄的一種策略是添加外源性尿酸氧化酶，這在人體中不表達。尿酸氧化酶將尿酸分解為5-羥基異尿酸，然後在不需要酶的情況下自發降解為ALL酸（見圖）[Articles:12646938，16597166，20562597]。ALL酸的溶解度比尿酸高5-10倍，因此更容易通過腎臟排泄[Articles:11934348，16597166，12646938]。Uricozyme®是從Aspergillus flavus中提取的尿酸氧化酶，但由於產品相關的雜質，與急性過敏反應相關[Articles:11934348，20562597]。一種重組形式的尿酸氧化酶rasburicase（商業名稱為Elitek®、Fasturtec®、Rasuritek®）被開發以減少這些反應的發生[Articles:11934348，20562597]。rasburicase已被證明是一種比allopurinol更有效的治療，能迅速降低尿酸血漿濃度和暴露[Articles:9369411，11157020，11342423，11694947，20562597]。然而，rasburicase不適合用於治療痛風，因為其半衰期短，因此pegloticase（或PEG尿酸氧化酶，Krystexxa®）是重組尿酸氧化酶與聚乙二醇的結合，據認為與rasburicase相比，能降低免疫原性並延長半衰期[Articles:20562597，22198943]。最近對於健康血液供體中發現的抗PEG抗體的發展引起了關注（可能由於對此類化合物的接觸增加），這可能影響PEG乙基化藥物的療效[Article:22931049]。
藥物基因體學
HLA基因和allopurinol誘導的過敏反應
接受allopurinol的患者中，有一小部分（0.1%至0.4%）發展為危及生命的嚴重皮膚不良反應（SCARs），包括藥物過敏綜合徵（DRESS），史蒂芬-強森症候群及毒性表皮壞死溶解症（SJS/TEN）。allopurinol過敏反應與藥物的預期藥效途徑完全不同：SJS和TEN被認為是通過藥物特異性、HLA的I類限制性和顆粒溶素介導的途徑發生的[Articles:17620823，19029983]。NK細胞也可能參與其中[Article:19029983]。
HLA-B*5801 等位基因目前是與allopurinol誘導的SCAR最為確立的遺傳關聯，並已在多個人群中證實（表1）。人類HLA-B基因是基因組中多態性最豐富的基因，擁有超過1500個等位基因，由許多變異組成[Article:17620823]。歷史上，這些等位基因是通過抗原結合測定法識別的，但最近則利用測序和基因型技術（見表1）。標記HLA-B*5801 等位基因的單核苷酸多態性（SNPs）在不同人群中有所不同[Article:16998491]。HLA-B*5801特異性allopurinol誘導的過敏反應的機制尚未完全理解，但對於HLA-依賴的T細胞刺激的幾個假設可能適用[Article:22017685]。主要組織相容性複合體（MHC）I類分子（由HLA-A編碼，-B和-C）由大多數有核細胞表達，並參與將細胞內自我或外源肽呈遞給CD8+細胞毒性T細胞[Articles:22017685，17620823，22943588，23232549]。當呈遞自我肽（肽）時，與特定T細胞受體（TCRs）的相互作用較弱。然而，當呈遞外源/新肽時，會引發抗原特異性CD8+ T細胞反應，導致T細胞增殖和效應功能的激活（例如對呈遞細胞的細胞毒性）[Article:22017685]。allopurinol或氧嘌呤醇可能與自我蛋白/肽結合，形成一種經過抗原處理並由HLA-B*5801特異性呈遞的產品，以激活抗原特異性T細胞（hapTEN概念）[Article:22017685]。有假設認為，在低濃度下，信號不足以激活T細胞，但在較高劑量或由於腎功能衰竭（這兩者都是allopurinol誘導的潛在風險因素，見表1），藥物的濃度增加會導致T細胞的激活[Article:22943588]。allopurinol/氧嘌呤醇可能與HLA-B*5801-MHC-肽複合物直接在細胞表面相互作用，而不是經過抗原處理（pi概念）[Articles:22017685，24591375]。在內質網中HLA-B*5801的折疊過程中，allopurinol/氧嘌呤醇可能會被納入肽結合槽，潛在地改變HLA-B*5801能夠呈遞的自我肽的範圍，導致由於呈遞新肽而引起的ALL過敏反應（錨位修飾/佔據模型）[Article:22017685]。最近的一項體外研究提供了pi概念的證據，並且氧嘌呤醇在對HLA-*5801分子的親和力上高於allopurinol的對接實驗[Article:24591375]。
一項綜合分析計算了allopurinol誘導的SJS/TEN在HLA-B*5801攜帶者中的比值比為96.6，與allopurinol耐受的匹配對照相比，或與人群對照相比為79[Article:21906289]。美國風濕病學會（ACR）的指導方針建議僅篩查高風險人群（如3期慢性腎病的韓國人、漢族和泰國患者），並且那些被發現對HLA-B*5801陽性的人應該被處方替代藥物[Article:23024028]。藥物基因體學臨床應用聯盟（CPIC）的指導方針還建議不使用allopurinol於已知攜帶HLA-B*5801的患者[Article:23232549]。目前批准的FDA-藥物仿單對allopurinol的基因型沒有任何信息，儘管FDA的科學家發表了一項研究，評估allopurinol的臨床實用性，並報告了強烈建議和高度顯著的HLA-B*5801與allopurinol相關的可能性之間的關聯[Article:22118056]。
在某些人群（漢族、泰國、韓國）中，HLA-B*5801解釋了80-100%的SCAR病例，而在其他人群（日本、歐洲）中，HLA-B*5801解釋了約55%的病例[Articles:15743917，18192896，19018717，19696695，21301380，21545408，21912425]，這表明還有其他風險等位基因、遺傳變異和其他因素對SCAR也很重要。體外實驗也表明，allopurinol/氧嘌呤醇誘導的反應並不僅限於HLA-B*5801分子[Article:24591375。與allopurinol誘導的SCAR相關的其他等位基因包括：rs9263726 A（在日本患者中與HLA-B*5801完全連鎖），rs2734583，rs3094011，rs2844665 C，rs3815087 A，rs3130931 C，rs3130501 G，rs3094188 A，rs9469003 C，HLA-A*33:03，HLA-C*03:02，HLA-C*08:01，HLA-Cw3，HLA-A33，HLA-DR13，HLA-D3，HLA-Cw*0302，HLA-A*3303，HLA-DRB1*0301，rs3117583，rs1150793，rs2855804，rs2268791，rs1594，rs2304224（每項研究的詳細信息可在allopurinol PGx研究頁面中找到）[Articles:21912425，21801394，21545408，21301380]。
febuxostat與兩例先前對allopurinol有不良反應的患者相關的過敏反應[Articles:22383358，21724706]-據我們所知，這方面的遺傳機制尚未描述。目前未找到與藥物基因體學相關的研究。
+表1：報告的HLA-B*58:01與allopurinol誘導的SCAR風險之間的關聯。+
基於序列的分型。| 研究類型和參考 | 病例組 | 對照組 | OR（95% C.I.） | P值 | 患者人群 | 種族/民族 | 分型和基因分型方法 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Case-control study [Article:23669020] | n=7（SJS，SJS眼型，紅斑性多形性紅斑（EEM）輕型）。 | n=25（無ADR）。 | 65.6（2.9-1497） | 9.733x10^-4 | 高尿酸血症。 | 日本人。 | PCR-rSSO和PCR-SBT. |
| Case-control study [Article:23600531] | n=25（SJS/TEN，DRESS）。 | n=23 allopurinol-耐受。 | 39.11（4.49-340.51） | 5.9x10^-4 | 無症狀高尿酸血症、痛風性關節炎或腎病。 | 葡萄牙人。 | PCR-rSSO和SSO-HR分型試劑盒。 |
| 家庭成員的觀察性研究 [Article:23280169] | n=1名男性，發展為SJS。 | n=1名病例的兄弟，allopurinol-耐受。 | NA | NA | 痛風和原發性高TEN血壓。 | 自我描述的漢族。 | 4位數，高分辨率DNA測序。 |
| Case-control study [Article:22348415] | n=20（SJS，DRESS，TEN，EMM）。 | n=30 allopurinol-耐受，至少治療1年（未與病例匹配）。 | 123.5（12.8-1195.1）（OR在排除EMM病例時更高）。 | <1x10^-4 | NA | 漢族（香港）。 | |
| Case-control study [Article:15743917] | n=51名患者，因allopurinol誘導的SCAR（SJS、TEN或HSS）。 | n=135 allopurinol-耐受（至少6個月的治療）。 | 580.3（34.4-9780.9） | 4.7 x10^-24 | 高尿酸血症。病例與對照相比，慢性腎功能不全的發生率顯著較高，而痛風性關節炎則相反。 | 居住在台灣的漢族。 | 基於序列特異性寡核苷酸的反向線條印跡。 |
| 比較等位基因在一個人群中的頻率 [Article:18192896] | n=31名患者，因allopurinol誘導的SJC或TEN。 | NA | 61（32-118）為病例的等位基因頻率，與一般歐洲人群中的等位基因頻率頻率相比。 | <10^-8 | 主要是高尿酸血症。 | 混合人群，主要是歐洲人。 | OLERSUP SSP HLA-B試劑盒，三例中的測序。 |
| 比較等位基因在一個人群中的頻率 [Article:19018717] | n=10名患者，因allopurinol誘導的SJS，TEN（一名患者同時接受carbamazepine治療，另一名患者同時接受phenytoin治療）。 | NA | 40.83（10.53-158.9）等位基因頻率與493名健康日本受試者的頻率相比。 | <0.0001 | NA | 日本人。 | 測序。 |
| Case-control study [Article:19696695] | n=27名患者，因allopurinol誘導的SJS或TEN（在治療的前三個月內）。 | n=54名allopurinol-耐受患者（>6個月治療）來自同一家醫院。 | 348.3（19.2-6336.9） | 1.6x10^-13 | 高尿酸血症，部分患者伴隨痛風性關節炎。 | 自我認定的泰國或泰國華人。 | PCR使用序列特異性引物和基於序列的分型。 |
| Case-control study [Article:21301380] | n=25名患者，因allopurinol誘導的SCAR（20名患者有DIHS，5名患者有SJS/TEN）。 | n=57名allopurinol-耐受患者。 | 97.8（18.3-521.5）（病例與耐受對照）。 | 2.45 x10^-11 | 病例=與慢性腎功能衰竭相關的痛風性關節炎患者。對照=慢性腎功能衰竭患者。 | 韓國人。 | 直接DNA測序分析。 |
| 比較等位基因頻率在健康個體中的頻率 [Article:21545408] | n=7名allopurinol-誘導的SJS/TEN患者。 | n=115名健康個體。 | 13.625（2.774-69.448） | 0.248經多重比較修正後。 | NA | 白人，意大利北部。 | 4位數等位基因水平在抗原結合域內。PCR-SSP |
| Case-control study [Article:21393610] | n=16名患者，出現allopurinol過敏反應（9名有SCAR，7名有簡單皮疹）。 | n=432名allopurinol-耐受患者（60天）。 | 179.24（10.19-3151.74）SCAR患者與耐受者。 | <0.001 | 慢性腎功能不全患者服用allopurinol。 | 韓國人。 | 微淋巴細胞毒性法進行的血清學HLA分型以檢測HLA-B*58。 |
| Case-control study [Article:22909208] | n=38名allopurinol-誘導的MPE，DRESS，SJS/TEN（在接觸的前兩個月內）。 | n=63名allopurinol-耐受（治療>3個月且無皮膚表現）。 | 580.07（32.18-10456.80） | 7.01 x10^-18 | 高尿酸血症和痛風性關節炎。（病例中觀察到慢性腎功能不全的發生率較高）。 | 病例=來自中國南部地區，對照=ALL漢族。 | 直接DNA測序。 |
| Case report [Article:19483528] | n=1，一名8歲女孩在TEN治療後10天被診斷。 | NA | NA。檢測顯示她有HLA-B*5801。 | NA | 因抗結核治療而發展為無症狀高尿酸血症，並接受allopurinol治療。 | 德國、肯尼亞父母。 | 未描述。 |
| Case report [Article:22901319] | n=1，一名65歲男性在DRESS治療開始後1個月發展。 | NA | NA。檢測顯示他有HLA-B*5801陽性基因型。 | NA | 高尿酸血症。 | 漢族。 | 方法未描述。 |
| 該研究確定了澳洲各地有allopurinol hypersensitivity的患者，並進行了基因分型。[Article:21790926] | N=11名患者，具有allopurinol過敏性，包括SJS/TEN和DRESS/DIHS，N=12名患者具有MPE。 | NA | NA。HLA-B*5801在6/5例具有SJS/TEN中發現，5/5例具有DRESS/DIHS中未發現。 | NA | 未描述。 | 澳大利亞，混合人群：白人和東南亞人。 | 四位數高分辨率DNA基於序列的HLA分型。 |
| Case report [Article:17587850] | n=1，一名57歲男性在SJS治療後10天被診斷。 | NA | NA。分型顯示他有HLA-A31、A33、B51和B58。 | NA | 未描述。 | 未描述。 | 反向序列特異性寡核苷酸與PCR進行血清學HLA分型。 |
| Case report [Article:17587850] | n=1，一名77歲男性被診斷為allopurinol誘導的DIHS。 | NA | NA。分型顯示他有HLA-A31、A33、B39和B58。 | NA | 未描述。 | 未描述。 | 未描述。 |
| Case report [Article:17587850] | n=1，一名93歲男性被診斷為allopurinol誘導的SJS/TEN（一年前他曾在allopurinol治療後1個月內出現過紅斑性丘疹和發燒）。 | NA | NA。他有HLA-A24、A33和B52。 | NA | 未描述。 | 未描述。 | 未描述。 |
| 藥物監測計劃評估allopurinol皮膚不良反應[Article:22017528] | n=84例，包括紅斑丘疹、SJS、TEN和DRESS。對於HLA-B*5801的檢測僅在一小部分有SJS/TEN的患者中進行。 | 等位基因頻率在一般歐洲人群中的頻率為0.015進行比較。 | 18/18例SJS/TEN中進行檢測的患者均攜帶HLA-B*5801。OR=65.07（30.66-138.09），與一般歐洲人群相比等位基因頻率 | <0.0000。 | 無症狀高尿酸血症、痛風或繼發性高尿酸血症（許多患者也有高TEN心臟病和腎功能衰竭）。 | 南薩丁尼亞，意大利，歐洲。 | PCR-SSO/ PCR-SSP。 |
尿酸氧化酶和參與氧化壓力調節的基因
rasburicase和pegloticase在G6PD 缺乏個體中是禁忌的，因為增加了溶血性貧血和高鐵血紅蛋白症的風險，這些情況涉及紅血球（RBCs）（鏈接到藥物仿單）[Article:15862084]。當rasburicase將尿酸分解為ALL酸時，會釋放出過氧化氫（H2O2）作為副產物，這是一種反應性氧物種，可能對RBCs造成損害，最終導致細胞周轉（溶血）。在正常情況下，H2O2通過調節機制被還原為水和氧分子，其中許多需要NADPH（見氧化壓力調節途徑）[Articles:23913015，16597166，12646938，15862084，8704218，2633878，18177777。G6PD是五碳磷酸途徑（PPP）中的一種酶，生成NADPH。這途徑是RBCs中NADPH的唯一來源（見五碳磷酸途徑)[Articles:18177777，2633878，4154443]。G6PD 缺乏 RBCs無法增強PPP產生的能力，因此更容易受到氧化損傷，最終導致高鐵血紅蛋白症和/或溶血[Articles:4154443，2633878，15862084，22024786，7073040，15862084，10533013]。迄今為止，已描述了超過180種基因變異，這些變異在G6PD基因中，許多導致RBCs中G6PD酶的缺乏[Articles:22293322，17611006，5316621，2633878]。