摘要
藥物基因體學臨床應用聯盟 (CPIC) 對amitriptyline的劑量指南更新建議，對於 CYP2D6 超快速代謝型或弱代謝型(ultrarapid or poor metabolizers)，以及 CYP2C19 超快速、快速或弱代謝型(ultrarapid, rapid or poor metabolizers)的患者，應考慮使用替代藥物。如果仍需使用amitriptyline，則建議對 CYP2D6 或 CYP2C19 弱代謝型的患者減少50%的劑量。對於 CYP2D6 中間代謝型的患者，應考慮減少25%的劑量。
為特定註釋指定基因型或表現型
註釋
本註解基於藥物基因體學臨床應用聯盟 (Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium, CPIC) 關於 tricyclic antidepressants 與 CYP2D6 及 CYP2C19 的指引。原文指引連結
2019 年 10 月更新
CYP2D6 基因型到表現型的轉換變更：截至 2019 年 8 月前，針對 CYP2D6 基因型轉換為表現型（genotype to phenotype）的作法，在不同指引（例如 CPIC 與 DPWG）以及臨床遺傳檢測實驗室間存在一些不一致之處。CPIC 最近進行了一項修改版 Delphi 專案。該專案召集國際 CYP2D6 專家小組，取得對統一系統的共識。更多資訊請見 此處。
CPIC 先前系統的修正包括：將 CYP2D6*10 等位基因在活性分數 (activity score) 計算中分配的值，從 0.5 降為 0.25。另將活性分數為 1 的表現型分類，從 CYP2D6 正常代謝型 (normal metabolizer) 改為 CYP2D6 中間代謝型 (intermediate metabolizer)。詳見 先前與新的表現型分類對照表。
因此，CYP2D6 等位基因功能表與 CYP2D6 基因型到表型對照表已作下列修訂（下方表格亦已更新）：
- 導致活性分數為 1 的雙倍型 (diplotypes)，其表型由 CYP2D6 正常代謝型改為 CYP2D6 中間代謝型。
- 對本指引建議的影響：對於 CYP2D6 AS 為 1 的個體，應考慮採用 CYP2D6 IM（intermediate metabolizer，中間代謝型）之建議（將起始劑量減少 25%）；建議等級：可選建議。指引作者正在更新本指引，以反映此變更並評估自本指引發表以來的新證據。
- 含有 CYP2D6*10 等位基因的雙等位基因型之所有活性分數已據此更新（因 CYP2D6*10 的較低活性值 0.25 而變更）。詳見 先前與新的表現型分組對照表。
- 對本指引建議的影響：在達成共識前，帶有一個複製的正常功能等位基因與一個 CYP2D6*10 等位基因的組合，活性分數曾被計為 2.5，對應為超快速代謝型 (ultrarapid metabolizer)。將 CYP2D6*10 的值降為 0.25，會使這些等位基因組合的活性分數變為 2.25。根據共識專案，該分數現對應為正常代謝型 (normal metabolizer)。
2016 年 12 月更新
2016 年 12 月線上預先發表。
- 由藥物基因體學臨床應用聯盟 (Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium, CPIC) 發表之 2016 年 TCA 用藥基因檢測劑量指引已刊於《Clinical Pharmacology and Therapeutics》期刊。文獻回顧涵蓋至 2016 年 7 月，並更新了建議與補充資訊。
- 2016 年劑量指引摘錄：
- 「有大量證據顯示 CYP2D6 與 CYP2C19 基因型會導致三環類抗憂鬱藥 (tricyclic antidepressants, TCAs) 在副作用與藥物動力學上的表現型變異。針對具影響藥物療效與安全性的 CYP2D6 或 CYP2C19 基因變異之病人，調整藥物治療可能改善臨床結果，並降低初次治療失敗率。」
- 「關於兒童族群僅有少量研究單獨探討 CYP2D6 或 CYP2C19 基因型與 TCA 藥動學參數或治療結果的關聯。CYP2D6 活性於幼兒早期即已成熟，但 CYP2C19 活性在兒童可能高於成人。儘管仍需更多基因體年齡學 (genomic ontogeny) 研究，目前並無證據顯示本指引不可外推至小兒病人。」
- 本指引針對 amitriptyline 的劑量建議，依據下列項目制定：
- 下載與閱讀：
- Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guideline for CYP2D6 and CYP2C19 genotypes and dosing of tricyclic antidepressants: 2016 Update
- 2016 supplement
- CYP2D6 Gene-specific Information Tables
- CYP2C19 Gene-specific Information Tables
- Amitriptyline Drug Resource Mappings
- Amitriptyline Pre and Post Test Alerts and Flow Chart
表 1：基於 CYP2D6 表型之 amitriptyline 劑量建議：
改編自 2016 年指引更新之表 1 與表 2。
| 可能表現型 | 活性分數 (activity score) | 基因型 | 雙倍型(diplotypes)範例 | 臨床意涵 | 治療建議a, b | 對 amitriptyline 與 nortriptyline 的建議分級c |
|---|---|---|---|---|---|---|
| CYP2D6 超快速代謝型 (ultrarapid metabolizer)（約 1–20%）d | >2.0 | 攜帶超過兩個功能性等位基因的個體 | *1/*1xN, *1/*2xN | 與正常代謝型相比，TCAs 被代謝為較不活性之代謝物的速度增加。血中活性藥物濃度下降。藥物療效失敗的機率提高。 | 避免使用 tricyclic antidepressants，因可能療效不足。考慮選擇非 CYP2D6 代謝之替代藥物。 若確需使用 TCA，考慮將劑量調高至比正常代謝型更高的目標劑量。採用治療藥物監測以指導劑量調整。e |
強烈建議 |
| CYP2D6 正常代謝型 (normal metabolizer)（約 72–88%）d | 1.0–2.0f | 攜帶兩個功能正常等位基因，或兩個功能減低等位基因，或一個功能正常與一個功能缺失等位基因，或一個功能正常與一個功能減低等位基因，或透過複製等位基因組合使活性分數落在 1.0–2.0 | *1/*1, *1/*2, *2/*2, *1/*9, *1/*41, *41/*41, *1/*4, *1/*5 | TCA 之代謝屬正常。 | 以建議之起始劑量開始療程。g | 強烈建議 |
| CYP2D6 中間代謝型 (intermediate metabolizer)（約 1–13%）d | 0.5 | 攜帶一個功能減低與一個功能缺失等位基因的個體 | *4/*41, *5/*9, *4/*10 | 與正常代謝型相比，TCA 被代謝為較不活性代謝物的速度降低。血中活性藥物濃度升高。發生副作用的機率提高。 | 考慮將建議起始劑量減少 25%。g採用治療藥物監測以指導劑量調整。e | 中等建議 |
| CYP2D6 弱代謝型 (poor metabolizer)（約 1–10%）d | 0 | 僅攜帶功能缺失等位基因的個體 | *4/*4, *4/*4xN, *3/*4, *5/*5, *5/*6 | 與正常代謝型相比，TCA 被代謝為較不活性代謝物的速度大幅降低。血中活性藥物濃度顯著升高。發生副作用的機率大幅提高。 | 避免使用 tricyclic antidepressants，因可能產生副作用。考慮選擇非 CYP2D6 代謝之替代藥物。 若確需使用 TCA，考慮將建議起始劑量減少 50%。g採用治療藥物監測以指導劑量調整。e |
強烈建議 |
a 對於 tertiary amines（例如 amitriptyline），若同時有 CYP2C19 基因型結果，請參照表 2（基於 CYP2C19 的劑量建議）以及表 3（CYP2D6/CYP2C19 組合建議）。
b 本劑量建議僅適用於用於抑鬱症等需較高初始劑量的 TCA 使用情境。對於如神經性疼痛 (neuropathic pain) 等採用較低初始劑量的情境，請參照指引中的其他考量。
c 本建議之分級評分方式詳述於補充資料 (Supplement)。
d CYP2D6 與 CYP2C19 之代謝型頻率基於多族群平均值。各族群之等位基因與表型頻率請見 CYP2C19 與 CYP2D6 頻率表。
e 以臨床觀察到之療效與最小（若有）副作用為目標，逐步調整劑量。
f 註：某些參考實驗室可能會將活性分數為 1.0 的病人歸類為中間代謝型。
g 病人可能先給予較低起始劑量，並在數日內增加至建議之穩定劑量。本指引所稱的起始劑量，係指建議之穩定劑量。
表 2：基於 CYP2C19 表型之 amitriptyline 劑量建議：
改編自 2016 年指引更新之表 1 與表 3。
| 可能表現型 | 基因型 | 雙倍型範例 | 臨床意涵 | 治療建議a,b | 對 amitriptyline 之建議分級c |
|---|---|---|---|---|---|
| CYP2C19 超快速代謝型 (ultrarapid metabolizer)（約 2–5%）d | 攜帶兩個功能增強等位基因的個體 | *17/*17 | 相較於正常代謝型，tertiary amines 之代謝增加。tertiary amines 向 secondary amines 的轉化增加，可能影響療效或副作用。 | 避免使用 tertiary amines，因可能導致療效不佳。考慮選擇非 CYP2C19 代謝之替代藥物。未經 CYP2C19 主要代謝的 TCA 包含 secondary amines 之 nortriptyline 與 desipramine。 若確需使用 tertiary amine，採用治療藥物監測以指導劑量調整。e |
可選建議 |
| CYP2C19 快速代謝型 (rapid metabolizer)（約 2–30%）d | 攜帶一個功能正常與一個功能增強等位基因的個體 | *1/*17 | 相較於正常代謝型，tertiary amines 之代謝增加。tertiary amines 向 secondary amines 的轉化增加，可能影響療效或副作用。 | 避免使用 tertiary amines，因可能導致療效不佳。考慮選擇非 CYP2C19 代謝之替代藥物。未經 CYP2C19 主要代謝的 TCA 包含 secondary amines 之 nortriptyline 與 desipramine。 若確需使用 tertiary amine，採用治療藥物監測以指導劑量調整。e |
可選建議 |
| CYP2C19 正常代謝型 (normal metabolizer)（約 35–50%）d | 攜帶兩個功能正常等位基因的個體 | *1/*1 | tertiary amines 之代謝屬正常。 | 以建議之起始劑量開始療程。f | 強烈建議 |
| CYP2C19 中間代謝型 (intermediate metabolizer)（約 18–45%）d | 攜帶一個功能正常與一個功能缺失等位基因，或攜帶一個功能缺失與一個功能增強等位基因的個體 | *1/*2, *1/*3, *2/*17g | 相較於正常代謝型，tertiary amines 之代謝減少。 | 以建議之起始劑量開始療程。f | 強烈建議 |
| CYP2C19 弱代謝型 (poor metabolizer)（約 2–15%）d | 攜帶兩個功能缺失等位基因的個體 | *2/*2, *2/*3, *3/*3 | 相較於正常代謝型，tertiary amines 之代謝大幅減少。tertiary amines 向 secondary amines 的轉化減少，可能影響療效或副作用。 | 避免使用 tertiary amines，因可能導致療效不佳。考慮選擇非 CYP2C19 代謝之替代藥物。未經 CYP2C19 主要代謝的 TCA 包含 secondary amines 之 nortriptyline 與 desipramine。 對於 tertiary amines，考慮將建議起始劑量減少 50%。f採用治療藥物監測以指導劑量調整。e |
中等建議 |
a 對於 tertiary amines（例如 amitriptyline），若同時有 CYP2D6 基因型結果，請參照上方表 1（基於 CYP2D6 的劑量建議）以及表 3（CYP2D6/CYP2C19 組合建議）。
b 本劑量建議僅適用於用於抑鬱症等需較高初始劑量的 TCA 使用情境。對於如神經性疼痛 (neuropathic pain) 等採用較低初始劑量的情境，請參照指引中的其他考量。
c 本建議之分級評分方式詳述於補充資料 (Supplement)。
d CYP2D6 與 CYP2C19 之代謝型頻率基於多族群平均值。各族群之等位基因與表型頻率請見 CYP2C19 與 CYP2D6 頻率表。
e 以臨床觀察到之療效與最小（若有）副作用為目標，逐步調整劑量。
f 病人可能先給予較低起始劑量，並在數日內增加至建議之穩定劑量。本指引所稱的起始劑量，係指建議之穩定劑量。
g *2/*17 基因型之預測代謝型為臨時分類。現有證據顯示 CYP2C19*17 功能增強等位基因無法完全補償 CYP2C19*2 功能缺失等位基因。
表 3：基於 CYP2D6 與 CYP2C19 共同表型之 amitriptyline 劑量建議：
改編自 2016 年指引更新之表 4。a,b
| 表型 | CYP2D6 超快速代謝型 | CYP2D6 正常代謝型 | CYP2D6 中間代謝型 | CYP2D6 弱代謝型 |
|---|---|---|---|---|
| CYP2C19 超快速或快速代謝型 | 避免使用 amitriptyline。c 建議分級：可選建議 | 考慮選擇非 CYP2C19 代謝之替代藥物。c, e 建議分級：可選建議 | 考慮選擇非 CYP2C19 代謝之替代藥物。c, e 建議分級：可選建議 | 避免使用 amitriptyline。c 建議分級：可選建議 |
| CYP2C19 正常代謝型 | 避免使用 amitriptyline。若確需使用 amitriptyline，考慮將劑量滴定至高於正常代謝型之目標劑量。f, g 建議分級：強烈建議 | 以建議之起始劑量開始療程。h 建議分級：強烈建議 | 考慮將建議起始劑量減少 25%。f, h 建議分級：中等建議 | 避免使用 amitriptyline。若確需使用 amitriptyline，考慮將建議起始劑量減少 50%。f, h 建議分級：強烈建議 |
| CYP2C19 中間代謝型 | 避免使用 amitriptyline。c 建議分級：可選建議 | 以建議之起始劑量開始療程。h 建議分級：強烈建議 | 考慮將建議起始劑量減少 25%。f, h 建議分級：可選建議 | 避免使用 amitriptyline。若確需使用 amitriptyline，考慮將建議起始劑量減少 50%。f, h 建議分級：可選建議 |
| CYP2C19 弱代謝型 | 避免使用 amitriptyline。c 建議分級：可選建議 | 避免使用 amitriptyline。c 若確需使用 amitriptyline，考慮將建議起始劑量減少 50%。f, h 建議分級：中等建議 | 避免使用 amitriptyline。c 建議分級：可選建議 | 避免使用 amitriptyline。c 建議分級：可選建議 |
a 本劑量建議僅適用於用於抑鬱症等需較高初始劑量的 TCA 使用情境。對於如神經性疼痛 (neuropathic pain) 等採用較低初始劑量的情境，請參照指引中的其他考量。
b 該劑量建議係基於聚焦於 amitriptyline 之研究。因三環類抗憂鬱藥具有相近之藥動學特性，合理情況下可將此指引外推至其他 tertiary amines，包括 clomipramine、doxepin、imipramine 與 trimipramine（此建議之分級為 可選建議）。
c 若確需使用 amitriptyline，採用治療藥物監測f以指導劑量調整。
d 本建議之分級評分方式詳述於補充資料 (Supplement)。
e 未經 CYP2C19 主要代謝之 TCA 包含 secondary amines 之 nortriptyline 與 desipramine。
f 當患者具有 CYP2D6 超快速、中間或弱代謝，且同時具有 CYP2C19 超快速、中間或弱代謝之組合時，強烈建議在處方三環類藥物時採用治療藥物監測。
g 依臨床觀察之療效，在症狀改善且副作用最小的情況下調整劑量。
h 病人可能先給予較低起始劑量，並在數日內增加至建議之穩定劑量。本指引所稱的起始劑量，係指建議之穩定劑量。
2013 年 5 月
2013 年 1 月線上預先發表。
- 有關使用藥物基因檢測於 amitriptyline 與 nortriptyline 劑量調整之指引，已由藥物基因體學臨床應用聯盟 (CPIC) 發表於《Clinical Pharmacology and Therapeutics》期刊。
- 下載與閱讀：
Amitriptyline and Nortriptyline 途徑, 藥物動力學
概括
參與 amitriptyline and nortriptyline in the liver 代謝之候選基因示意圖
描述
背景
Amitriptyline and Nortriptyline最初設計用於治療抑鬱症。amitriptyline也用於治療各類疼痛，如纖維肌痛症和神經性疼痛[Article:15554244]。nortriptyline是amitriptyline的代謝物，同時也是一種獨立的藥物[Articles:15554244，18359012。這兩種藥物都是非選擇性擇期單胺再攝取抑制劑，通過與各自的運輸蛋白相互作用，防止去甲腎上腺素和血清素在神經末梢的再攝取，SLC6A2和SLC6A4]，從而增強這些神經遞質的作用。由於與鴉片類、膽鹼能和腎上腺能受體的交叉反應，還會產生額外的效應和副作用[Articles:8736630，10319193]。
代謝
Amitriptyline and Nortriptyline在胃腸道中被迅速吸收，並經歷廣泛的肝臟代謝，未改變的藥物排泄量少於5%（參見[Article:10319193）。對於amitriptyline而言，具有臨床意義的主要代謝酶是CYP2C19和CYP2D6] [Articles:23486447，27997040。CYP2C19是負責在生理濃度下去甲基化的主要酶，而CYP2D6]則進行羥基化以生成活性較低的代謝物[Articles:15554244，18359012]。hydroxynortriptyline是Amitriptyline and Nortriptyline在人體中最豐富的代謝物[Article:10319193]。hydroxynortriptyline有兩種對映體，E對映體的產生速率約為Z對映體的5倍[Article:10319193]。 在一些案例研究中報導了nortriptyline向amitriptyline的甲基化。在一項研究中，檢查了來自大型醫療中心網絡的代謝物和處方數據，發現約15%的接受nortriptyline的患者有顯著水平的amitriptyline（超過28ng/ml），儘管未接受母藥[Article:16553509]。甲基化的機制尚未闡明。
藥物基因體學
許多研究已檢查藥物代謝酶的變異對Amitriptyline and Nortriptyline 藥物動力學的影響，大多數集中於CYP2D6和CYP2C19。針對CYP2D6和CYP2C19以及amitriptyline的CPIC指導方針已經發布[Article:23486447]。有關個別論文的鏈接可以在Amitriptyline and Nortriptyline的PGx研究標籤下找到，臨床註釋摘要則可在臨床PGx標籤下由單倍型獲得。