CPIC 指南註解：clomipramine 與 CYP2C19、CYP2D6 基因
摘要
三環抗憂鬱劑（TCA） 具有相似的藥物動力學特性，因此將 CPIC 劑量指引中關於 amitriptyline 和 CYP2C19、CYP2D6 的建議應用於其他三環類抗抑鬱藥，包括 clomipramine，可能是合理的。CPIC 劑量指引更新建議對於 CYP2D6 超快速代謝者或弱代謝型和 CYP2C19 超快速、快速或弱代謝型代謝者，選擇替代藥物。如果需要使用 amitriptyline，應考慮對 CYP2D6 或 CYP2C19 弱代謝型代謝者減少 50% 劑量。對於 CYP2D6 中間代謝型代謝者，應考慮減少 25% 劑量。該指引自原始發佈以來已更新。請參閱指引註釋以獲取更多信息。
為特定註釋指定基因型或表現型
註釋
此註釋基於CPIC® 指南，針對三環抗憂鬱劑（TCA）與CYP2D6和CYP2C19。
2019年10月更新
CYP2D6基因型到表現型翻譯的變更：截至2019年8月，CYP2D6基因型到表現型翻譯在指南（如CPIC和DPWG）和臨床基因檢測實驗室之間存在一些不一致。CPIC最近進行了一項修改的Delphi項目，以獲得國際CYP2D6專家小組對統一系統的共識，用於將CYP2D6基因型翻譯為表現型 更多信息。對CPIC先前系統的修改包括將CYP2D6*10 等位基因的活性分數計算值從0.5降至0.25，並將活性分數為1的表現型分配從正常代謝型（Normal metabolizer）更改為中間代謝型（Intermediate metabolizer）（所有先前和新表現型分組的表格）。
因此，CYP2D6 等位基因功能表和CYP2D6基因型到表現型表中已進行以下更改（請參閱下方表格）：
- 雙倍型導致活性分數為1的從CYP2D6 正常代謝型（Normal metabolizer, NM）更改為CYP2D6 中間代謝型（Intermediate metabolizer, IM）分配。
- 對本指南建議的影響： CYP2D6 IM的建議（起始劑量減少25%）應考慮用於CYP2D6 AS為1的情況（建議強度：可選建議）。本指南的作者正在更新此指南以反映此更改並評估自本指南發布以來的新證據。
- 所有包含CYP2D6*10 等位基因的雙倍型的活性分數已相應更新（活性分數更改以反映CYP2D6*10的較低活性值0.25）。請參閱所有先前和新表現型分組的表格。
- 對本指南建議的影響： 在共識項目之前，重複的功能正常 等位基因與CYP2D6*10 等位基因的組合導致活性分數為2.5，這轉化為超快速代謝型（Ultrarapid metabolizer）。CYP2D6*10的較低值0.25導致這些等位基因組合的活性分數為2.25，根據共識項目，這轉化為正常代謝型（Normal metabolizer）。
2016年12月更新
2016年12月提前在線發表。
- 2016年CPIC指南更新，關於在三環抗憂鬱劑（TCA）（TCAs）劑量中使用藥物基因組學測試，已由臨床藥物基因體學實施聯盟（CPIC）發表。審查了截至2016年7月的文獻，更新了建議和補充信息。
- 2016年劑量指南更新摘錄：
- 「本指南使用amitriptyline和nortriptyline作為代表性TCAs，因為大多數藥物基因組學研究集中於這兩種藥物。然而，這些研究的結果可能適用於其他TCAs，因為這些藥物具有可比的藥代動力學特性。」
- 「有大量證據將CYP2D6和CYP2C19基因型與三環類藥物的副作用和藥代動力學特徵的表型變異性聯繫起來。對具有CYP2D6或CYP2C19基因變異的患者進行藥物治療調整，這些變異影響藥物的療效和安全性，可能會改善臨床結果並降低初始治療失敗率。」
- 「專注於CYP2D6或CYP2C19基因型與TCAs藥代動力學參數或治療結果的關聯的研究很少。CYP2D6活性在幼兒期已完全成熟，但CYP2C19活性在兒童中可能相對於成人增加。儘管需要進一步的基因組發育研究，但目前沒有證據表明本指南不能推廣至兒科患者。」
- 該指南包括基於以下內容的TCAs劑量建議：
- 下載並閱讀：
表1：基於CYP2D6 表現型的TCAs劑量建議：
改編自2016年指南更新的表1和表2。
| 可能的表現型 | 活性分數 | 基因型 | 雙倍型的例子 | 影響 | 治療建議a, b | 其他TCAs的建議分類c |
|---|---|---|---|---|---|---|
| CYP2D6 超快速代謝型（Ultrarapid metabolizer）（約1-20%的患者）d | >2.0 | 攜帶多於兩個功能性等位基因的個體 | *1/*1xN, *1/*2xN | TCAs代謝增加為較不活躍的化合物，與正常代謝型（Normal metabolizer）相比。活性藥物的血漿濃度降低將增加藥物治療失敗的可能性。 | 避免使用三環類藥物，因為可能缺乏療效。考慮使用不經CYP2D6代謝的替代藥物。 如果需要使用TCA，考慮將目標劑量提高（與正常代謝型（Normal metabolizer）相比）。利用治療藥物監測（TDM）指導劑量調整。e |
可選建議 |
| CYP2D6 正常代謝型（Normal metabolizer）（約72-88%的患者）d | 1.0-2.0f | 攜帶兩個功能正常 等位基因或兩個功能減弱 等位基因或一個正常和功能缺失 等位基因或一個正常和功能減弱 等位基因或重複等位基因組合，導致活性分數為1.0-2.0的個體 | *1/*1, *1/*2, *2/*2, *1/*9, *1/*41, *41/*41, *1/*4, *1/*5 | TCAs的正常代謝。 | 以推薦的起始劑量開始治療。g | 強烈建議 |
| CYP2D6 中間代謝型（Intermediate metabolizer）（約1-13%的患者）d | 0.5 | 攜帶一個降低和一個功能缺失 等位基因的個體 | *4/*41, *5/*9, *4/*10 | TCAs代謝減少為較不活躍的化合物，與正常代謝型（Normal metabolizer）相比。活性藥物的血漿濃度較高將增加副作用的可能性。 | 考慮將推薦的起始劑量減少25%。g 利用治療藥物監測（TDM）指導劑量調整。e | 可選建議 |
| CYP2D6 弱代謝型（Poor metabolizer）（約1-10%的患者）d | 0 | 僅攜帶功能缺失 等位基因的個體 | *4/*4, *4/*4xN, *3/*4, *5/*5, *5/*6 | TCAs代謝大幅減少為較不活躍的化合物，與正常代謝型（Normal metabolizer）相比。活性藥物的血漿濃度較高將增加副作用的可能性。 | 避免使用三環類藥物，因為可能會有副作用。考慮使用不經CYP2D6代謝的替代藥物。 如果需要使用TCA，考慮將推薦的起始劑量減少50%。g 利用治療藥物監測（TDM）指導劑量調整。e |
可選建議 |
a 對於三級胺（如amitriptyline），如果CYP2C19基因型結果也可用，請參閱表2中的CYP2C19基於劑量建議和下表3中的CYP2D6/CYP2C19基於劑量建議。
b 劑量建議僅適用於治療抑鬱症等疾病的較高初始劑量的TCAs。請參閱指南中的其他考慮事項，以獲取用於較低初始劑量的疾病（如神經性疼痛）的劑量建議。
c 建議分類的評分方案在補充中描述。將amitriptyline的建議應用於其他也經CYP2D6代謝的TCAs（包括clomipramine、desipramine、doxepin、imipramine和trimipramine）可能是合理的。與amitriptyline或nortriptyline相比，這些藥物的基因型指導劑量調整的臨床和藥代動力學數據較少（補充表S8-S16）。
d CYP2D6和CYP2C19代謝者狀態頻率基於平均多種族頻率。請參閱CYP2C19和CYP2D6頻率表以獲取特定人群的等位基因和表現型頻率。
e 根據症狀改善和最小（如果有的話）副作用的臨床反應調整劑量。
f 活性分數為1.0的患者可能被某些參考實驗室分類為中間代謝型（Intermediate metabolizer）。
g 患者可能會接受初始低劑量的三環類藥物，然後在幾天內增加到推薦的穩態劑量。本指南中的起始劑量指的是推薦的穩態劑量。
表2：基於CYP2C19 表現型的TCAs劑量建議：
改編自2016年指南更新的表1和表3。
| 可能的表現型 | 基因型 | 雙倍型的例子 | 影響 | 治療建議a,b | 建議等級對amitriptylinec |
|---|---|---|---|---|---|
| CYP2C19 超快速代謝型（Ultrarapid metabolizer）（約2-5%的患者）d | 攜帶兩個功能增強 等位基因的個體 | *17/*17 | 三級胺的代謝增加，與正常代謝型（Normal metabolizer）相比。三級胺轉化為二級胺的增加可能影響反應或副作用。 | 避免使用三級胺，因為可能會有次優反應。考慮使用不經CYP2C19代謝的替代藥物。沒有主要CYP2C19代謝的TCAs包括二級胺nortriptyline和desipramine。 如果需要使用三級胺，利用治療藥物監測（TDM）指導劑量調整。e |
可選建議 |
| CYP2C19 快速代謝型（Rapid metabolizer）（約2-30%的患者）d | 攜帶一個正常和一個功能增強 等位基因的個體 | *1/*17 | 三級胺的代謝增加，與正常代謝型（Normal metabolizer）相比。三級胺轉化為二級胺的增加可能影響反應或副作用。 | 避免使用三級胺，因為可能會有次優反應。考慮使用不經CYP2C19代謝的替代藥物。沒有主要CYP2C19代謝的TCAs包括二級胺nortriptyline和desipramine。 如果需要使用三級胺，利用治療藥物監測（TDM）指導劑量調整。e |
可選建議 |
| CYP2C19 正常代謝型（Normal metabolizer）（約35-50%的患者）d | 攜帶兩個功能正常 等位基因的個體 | *1/*1 | 三級胺的正常代謝。 | 以推薦的起始劑量開始治療。f | 強烈建議 |
| CYP2C19 中間代謝型（Intermediate metabolizer）（約18-45%的患者）d | 攜帶一個正常和一個功能缺失 等位基因或一個無和一個功能增強 等位基因的個體 | *1/*2, *1/*3, *2/*17g | 三級胺的代謝減少，與正常代謝型（Normal metabolizer）相比。 | 以推薦的起始劑量開始治療。f | 可選建議 |
| CYP2C19 弱代謝型（Poor metabolizer）（約2-15%的患者）d | 攜帶兩個功能缺失 等位基因的個體 | *2/*2, *2/*3, *3/*3 | 三級胺的代謝大幅減少，與正常代謝型（Normal metabolizer）相比。三級胺轉化為二級胺的減少可能影響反應或副作用。 | 避免使用三級胺，因為可能會有次優反應。考慮使用不經CYP2C19代謝的替代藥物。沒有主要CYP2C19代謝的TCAs包括二級胺nortriptyline和desipramine。 對於三級胺，考慮將推薦的起始劑量減少50%。f 利用治療藥物監測（TDM）指導劑量調整。e |
可選建議 |
a 對於三級胺（如amitriptyline），如果CYP2D6基因型結果也可用，請參閱上表1中的CYP2D6基於劑量建議和下表3中的CYP2D6/CYP2C19基於劑量建議。
b 劑量建議僅適用於治療抑鬱症等疾病的較高初始劑量的TCAs。請參閱指南中的其他考慮事項，以獲取用於較低初始劑量的疾病（如神經性疼痛）的劑量建議。
c 建議分類的評分方案在補充中描述。將amitriptyline的建議應用於其他也經CYP2C19代謝的TCAs（包括clomipramine、doxepin、imipramine和trimipramine）可能是合理的。與amitriptyline或nortriptyline相比，這些藥物的劑量調整的臨床和藥代動力學數據較少（補充表S8-S16）。
d CYP2D6和CYP2C19代謝者狀態頻率基於平均多種族頻率。請參閱CYP2C19和CYP2D6頻率表以獲取特定人群的等位基因和表現型頻率。
e 根據症狀改善和最小（如果有的話）副作用的臨床反應調整劑量。
f 患者可能會接受初始低劑量的三環類藥物，然後在幾天內增加到推薦的穩態劑量。本指南中的起始劑量指的是推薦的穩態劑量。
g *2/*17基因型的預測代謝者表現型是一個臨時分類。目前可用的證據表明，CYP2C19*17 功能增強 等位基因無法完全補償CYP2C19*2 功能缺失 等位基因。
2013年5月
關於三環抗憂鬱劑（TCA）劑量中使用藥物基因組學測試的指南已由藥物基因體學臨床應用聯盟（CPIC）發表在《Clinical Pharmacology and Therapeutics》期刊中。
劑量指南摘錄：
Amitriptyline和nortriptyline被用作本指南的模型藥物，因為大多數藥物基因組學研究集中於這兩種藥物。由於三環類藥物具有可比的藥代動力學特性，將此指南應用於其他三環類藥物（包括clomipramine（補充表S14））可能是合理的，但需承認這些藥物的劑量調整支持數據少於amitriptyline或nortriptyline。
請參閱amitriptyline以獲取摘錄和表格，總結CYP2D6-基於和CYP2C19-基於的amitriptyline劑量建議，當需要較高的初始起始劑量時（文章）。
Clomipramine 途徑, 藥物動力學
概括
人類肝臟中Clomipramine的代謝示意圖。
描述
引言
Clomipramine 是三環類抗憂鬱劑 (TCA) imipramine 的氯化類似物。它用於治療強迫症和抑鬱症。與更常用的 TCA amitriptyline 或 imipramine/desipramine 相比，其 藥物動力學、藥效學 和 藥物基因體學 的文獻記載較少。
藥物動力學
與其他三環類藥物相似，Clomipramine 在排泄前經歷了相當大的生物轉化。其肝臟首過代謝的主要途徑是通過幾種細胞色素 P450 酶 (CYP) 的去甲基化轉化為 desmethyl Clomipramine（在 的體內研究中顯示）[Articles:20531370、11763000] 和 CYP3A4 及 CYP1A2（在 的體外研究中顯示）[Articles:8667235、10375803、15168101]。此外，吸煙者的 Clomipramine 血漿濃度顯著低於非吸煙者，顯示吸煙對 CYP1A2 的影響 [Articles:7202824、10353456]。Desmethyl Clomipramine 是一種活性代謝物。它是去甲腎上腺素再攝取的 強烈建議 抑制劑，與母藥 Clomipramine 相比，對血清素再攝取的抑制作用較弱 [Article:2044329]。母藥和活性代謝物均經 CYP2D6 催化羥基化生成 8-羥基 desmethyl Clomipramine、8-羥基 Clomipramine、2-羥基 Clomipramine 和 2-羥基 desmethyl Clomipramine（見圖）。2-和 8-羥基化的代謝物主要以葡萄糖醛酸酯的形式通過腎臟排泄 [Articles:7859811、1451721]。此外，desmethyl Clomipramine 進一步去甲基化為 didesmethyl Clomipramine [Article:7903373]。
其消除半衰期約為 Clomipramine 的 24 小時和 desmethyl Clomipramine 的 96 小時。達到 穩態濃度（Css） 的時間通常約為 3 週 [Article:2044329]。
與其他 TCA 相似，Clomipramine 的血漿濃度顯示出個體之間的廣泛變異。研究發現，遭受藥物副作用的患者與耐受良好的患者之間的代謝比率或劑量存在統計學上顯著的差異 [Articles:15252821、15168101、10460069]。幾項研究評估了 CYP2D6 和/或 CYP2C19 的遺傳變異的潛在影響，結果總結如下並在表 1 中列出。
只有兩項研究調查了 CYP2D6 和 CYP2C19 的變異對 Clomipramine 代謝的影響。對 CYP2C19 和 CYP2D6 基因變異對 amitriptyline、citalopram 和 Clomipramine 代謝的調查未發現 CYP2C19*2 或 *17 對 Clomipramine 的代謝比率有顯著影響，但在高加索人群中對 amitriptyline 和 citalopram 則有影響 [Article:20531370]。同一研究顯示，CYP2D6 的半定量基因劑量值增加與 Clomipramine 到 desmethyl Clomipramine 的代謝比率降低相關 [Article:20531370]。另一項針對日本患者的研究顯示，攜帶 同型合子（Homozygous） 突變的 等位基因 CYP2C19 的受試者相比於攜帶野生型 等位基因 的受試者，具有更高的 Clomipramine 濃度和更高的 Clomipramine/desmethyl Clomipramine 比值 [Article:11763000]。關於 CYP2D6 基因的變異，在中間型和 廣泛代謝型（Extensive metabolizer） 表現型 之間未觀察到 desmethy Clomipramine/hydroxy desmethyl clomipramin 比值的顯著差異 [Article:11763000]。這兩項研究均未報告對 Clomipramine 或副作用的反應影響。
還有幾項研究報告了 CYP2D6 變異的影響。CYP2D6 超快速代謝型（Ultrarapid metabolizer） 被發現具有低濃度的 Clomipramine 和 desmethyl Clomipramine，且對 Clomipramine 標準劑量無反應。報告在劑量增加至 300 mg/天 Clomipramine [Article:8093319] 或添加第二種抗憂鬱劑後有治療反應 [Article:9562213]。在 CYP2D6 弱代謝型（Poor metabolizer） 患者的案例報告中，測得的 Clomipramine 和 desmethyl Clomipramine 濃度高於標準水平，導致報告副作用 [Articles:16871470、2741190、3582462]。在一項針對高加索抑鬱患者的研究中，CYP2D6 中間代謝型（Intermediate metabolizer） 的副作用風險高於 廣泛代謝型（Extensive metabolizer） [Article:15252821]。
與神經安定劑 levomepromazine 的聯合使用，這是一種強效的 CYP2D6 抑制劑，導致 desmethyl Clomipramine 和 Clomipramine 的濃度高於僅服用 Clomipramine 或與苯二氮平類藥物聯合使用的患者 [Article:2880723]。神經安定劑對三環類抗憂鬱劑代謝的主要影響似乎是通過抑制其羥基化，導致其穩態血漿濃度顯著增加。
藥效學
其作用機制仍不明，但其中一個效果是通過抑制血清素再攝取來增加血清素水平。在動物研究中，Clomipramine 對 5-羥色胺（血清素）受體 2A (HTR2A)、2C (HRT2C)、腎上腺素受體 alpha 1B (ADRA1) 具有顯著親和力，對多巴胺受體 D2 (DRD2)、D3 (DRD3)、腎上腺素受體 alpha 2A (ADRA2)、5-羥色胺（血清素）受體 3A (HTR3) 也顯示出適度的親和力 [Article:574454]。Clomipramine 也對組胺受體 H1 (HRH1) 和膽鹼受體，毒蕈鹼型 1 (CHRM1) 顯示出高親和力 [Article:574454]。Clomipramine 似乎通過中樞神經系統影響 HPA 軸，這是通過刺激皮質醇分泌來測量的 [Article:6093182]。
少數研究調查了主要藥效學基因變異對抑鬱症或強迫症患者對 Clomipramine 反應的影響（表 2）。Clomipramine 促進的催乳素釋放在具有 5-HTTLPR 的 44 碱基對插入多態性（rs4795541）的健康受試者中顯著增加，這表明攜帶 同型合子（Homozygous） 缺失基因型的受試者可能對 Clomipramine 的治療反應較差 [Article:10867985]。對 Clomipramine 的反應與 SLC6A4、溶質載體家族 6（神經傳遞物質運輸蛋白，dopamine）、成員 3 (SLC6A3)、溶質載體家族 6（神經傳遞物質運輸蛋白，noradrenalin）、成員 2 (SLC6A2)、5-羥色胺（血清素）受體 1B (HTR1B)、HTR2A 和兒茶酚-O-甲基轉移酶 (COMT) 的遺傳變異之間未報告有關聯 [Article:21625751]。一項調查抗憂鬱藥物與自殺之間關聯的研究發現，較高的 Clomipramine 和 desmethyl Clomipramine 水平與增加的治療引起的自殺意念顯著相關。較低的 desmethy Clomipramine/Clomipramine 代謝物比值與增加的自殺意念顯著相關 [Article:21449676]。
表 1：遺傳變異對 CYP2D6 和/或 CYP2C19 在 Clomipramine 代謝和藥物反應的影響。
| 表現型 | CYP2D6 雙倍型 | 研究規模 | 族裔 | 劑量 | 發現 | 參考文獻 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| UM (3); EM (85); IM (56); PM (7) | CYP2D6*3, *4, *5, *6，且在論文中未進一步具體說明 | 151 | 荷蘭 | 25-300 mg/天 | 與 EM 組相比，PM、IM 和 UM 在劑量、穩定狀態（Steady state） 血漿濃度 (Css) 的 Clomipramine (C) 和 desmethyl Clomipramine (DC) 上未顯示出顯著差異。PM 在劑量調整的 Css C (均為 1,2 g/l 每 mg/天) 上也未顯示差異，且 Css C/DC 的比率減少了 63%（從 1,6 降至 0,6）。IM 的劑量調整的 Css C 增加了 50%（從 1,2 增至 1,8 g/l 每 mg/天）。UM 的劑量調整的 Css C 減少了 25%（從 1,2 降至 0,9 g/l 每 mg/天）。 | 20531370 |
| EM; IM | *1/*1 (8), *1/*2 (4), *2/*2 (1), *1/*10 (17), *2/*10 (9),*1/*5 (1), *2/*5 (2), *10/*10 (9) | 51 | 日本 | 10-250 mg/天 | 與攜帶野生型 等位基因 的 EM 組相比（比率 穩定狀態（Steady state） 血漿濃度 (Css) desmethyl Clomipramine (DC)/羥基 desmethyl Clomipramine (HDC) = 1.94），*10/*10 攜帶者的 Css DC/HDC 比率為 1.72，而攜帶一個突變 等位基因 (*5 或 *10) 的攜帶者的 Css DC/HDC 比率為 1.77。 | 11763000 |
| EM (20); IM (25) | 1/*2 (20); *1/*4 (25) | 45 | 高加索人 | 100-150 mg/天，持續 3 週 | IM 組中有副作用的患者比例從 30% 增加到 56%。有副作用的組別的平均 CYP2D6 活性較低。無副作用組的去氧麻黃素/右美沙芬比率分別為 5.5 和 13.3。 | 15252821 |
| EM (97); PM(12) | n/a | 109 | 白人 | 25-200 mg/天 | Clomipramine + desmethyl Clomipramine 的血清水平與抑鬱評分顯示出弱相關。血壓測量和典型副作用的評分顯示出統計學上顯著的劑量效應和濃度效應關係。(表現型d 與 sparteine) | 10460069 |
| EM (15); PM (10) | n/a | 25 | 100 mg 單劑量 | 與 EM 組相比，PM 的清除率從 98.6 降至 65.2 l/hr，t½ 從 18.7 增加至 22.7 小時。(表現型d 與 sparteine) | 8181196 | |
| EM (35); PM (1) | n/a | 36 | 丹麥 | 75 mg | PM 受試者與 EM 的比較顯示以下參數變化：穩定狀態（Steady state） 血漿濃度 (Css) Clomipramine (C)+desmethyl Clomipramine (DC) 從 710 增加至 2120 nM，Css C 從 200 增加至 570 nM；Css C/DC 比率不變，C/羥基 Clomipramine (HC) 的比率從 1.9 增加至 4.7，DC/羥基 desmethyl Clomipramine (HDC) 的比率從 1.6 增加至 7.1，(C+DC)/(HC+HDC) 的比率從 1.7 增加至 6.1。(表現型d 與 sparteine) | 1451721 |
| PM (1) | *4/*6 | 1 | 未報告 | 225-300 mg/天 | 一名 47 歲男性患者在接受 Clomipramine (C) 225-300 mg/天和 quetiapine 700 mg/天的治療期間經歷了多次不良藥物反應。C 和 quetiapine 的藥物血清濃度顯著增加。穩定狀態（Steady state） 血漿濃度 (Css) C + desmethyl Clomipramine (DC) 為 1228 ng/ml（治療範圍 175-400 ng/ml）。基因分型顯示 CYP2D6 的 PM 狀態 (*4/*6)、低 CYP3A4/5 活性和正常 CYP2C19 基因型（EM）。在將 C 劑量減少至 75mg/天並停止 quetiapine 後，所有不良藥物反應消失，除了肝酶的增加。Css C+DC 降至 374ng/ml。 | 16871470 |
| PM (2) | 未報告 | 2 | 未報告 | 150 和 225 mg/天 | 患者 1 服用 Clomipramine (C) 150 mg/天 3 週。未觀察到臨床改善，但報告了副作用。穩定狀態（Steady state） 血漿濃度 (Css) C + desmethyl Clomipramine (DC) 為 1215ng/ml，Css C 為 235ng/ml，DC 為 980 ng/ml。患者 2 服用 C 225 mg/天 8 週。未觀察到臨床改善，但報告了嚴重副作用。Css 為 C+DC 1120ng/ml，C 160 ng/ml，DC 960 ng/ml。 | 2741190 |
| PM (1) | 未報告 | 1 | 未報告 | 100 mg/天 | 患者服用 Clomipramine (C) 100 mg/天 2 個月，並在 2 個時間點分析血濃度：穩定狀態（Steady state） 血漿濃度 (Css) C 和 desmethyl Clomipramine (DC) 分別為 598 ng/ml 和 558 ng/ml。與該實驗室的參考值（125-350 ng/ml）相比，這是增加了 135-152%。濃度的增加主要是由於 DC 濃度的增加。Css C 與平均參考值相比增加了 6-14%（25-100 ng/ml）。 | 3582462 | []
| UM (1) | 未報告 | 1 | 未報告 | 150-225 mg/天 | 一名 62 歲的患者在十年內對各種抗憂鬱劑未反應。在接受 C 150-225 mg/天的治療期間，他的血漿濃度異常低。添加 100 mg/天的 fluvoxamine 後，C 濃度增加了五倍，並且他對治療迅速且持續地反應。發現該患者有 CYP2D6 基因的重複。 | 9562213 |
| UM (1) | 未報告 | 1 | 未報告 | 150-225 mg/天 | 一名患有廣場恐懼症的患者每日服用 150 mg/天 Clomipramine (C)。由於未見反應，劑量增加至 225 mg/天。血漿濃度遠低於預期，C 的濃度為 150 nM，desmethyl Clomipramine (DC) 濃度低於定量水平（<100 nM）。該患者在 300 mg/天 C 的劑量下穩定。 | 8093319 |
| 表現型 | CYP2C19 雙倍型 | 研究規模 | 族裔 | 劑量 | 發現 | 參考文獻 |
| 未報告 | *1/*1 (70)、*1/*17 (47)、*17/*17 (4)、*2/*2 (3)、*1/*2 (20)、*2/*17 (7) | 151 | 荷蘭 | 25-300 mg/天 | CYP2C19狀態與劑量、穩定狀態（Steady state） 血漿濃度 (Css) Clomipramine (C)、Css desmethyl Clomipramine (DC) 之間未顯示出顯著相關。C/DC 的代謝比率對於 CYP2C19 *2/*2 與 CYP2C19 *1/*1 顯著增加（從 1.4 增加至 2.5）。在 CYP2D6*1/*1 子組內，日劑量的差異對於 CYP2C19*17/*17 與 CYP2C19*1/*1 子組達到顯著性。 | 20531370 |
| 無突變 (18)、一個突變 (25)、兩個突變 (8) | *1/*1 (18)、*1/*2 (15)、*1/*3 (10)、*2/*2 (5)、*2/*3 (3) | 51 | 日本 | 10-250 mg/天 | 與無突變的攜帶者相比，攜帶一個突變 (*2 或 *3) 的患者顯示出劑量和體重調整的 穩定狀態（Steady state） 血漿濃度 (Css) 顯著增加（從 57.4 ng/ml/kg 增加至 81.2 ng/ml/kg），且 Css 的 Clomipramine (C)/desmethy Clomipramine (DC) 比率顯著增加（從 0.81 增加至 1.17）。攜帶 *2 或 *3 的患者顯示出劑量和體重調整的 Css 顯著增加（從 57.4 ng/ml/kg 增加至 100.8 ng/ml/kg），且 Css 的 C/DC 比率顯著增加（從 0.81 增加至 1.36）。 | 11763000 |
EM: 廣泛代謝型（Extensive metabolizer）; IM: 中間代謝型（Intermediate metabolizer）; PM: 弱代謝型（Poor metabolizer）; UM: 超快速代謝型（Ultrarapid metabolizer）
表 2：主要藥效學基因變異對接受 Clomipramine 治療的抑鬱症或強迫症患者的藥物反應或副作用的影響。
| rs 編號 | 基因 | 相關 | 等位基因 | 劑量 | 研究規模 | 族裔或國家 | 發現 | 參考文獻 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| rs1360780 | FKBP5 | 是 | T | 50-300 mg/天 | 74 | 歐洲 祖源 | 攜帶 T 等位基因 的患者在服用 Clomipramine 或其他抗憂鬱劑時，面臨更高的治療引起自殺意念的風險 | 21449676 |
| rs2032582 | ABCB1 | 是 | T | 50-300 mg/天 | 74 | 歐洲 祖源 | 攜帶 T 等位基因 的患者在服用 Clomipramine 或其他抗憂鬱劑時，面臨更高的治療引起自殺意念的風險 | 21449676 |
| rs130058 | HTR1B | 是 | T | 50-300 mg/天 | 74 | 歐洲 祖源 | 攜帶 T 等位基因 的患者在服用 Clomipramine 或其他抗憂鬱劑時，面臨更高的治療引起自殺意念的風險 | 21449676 |
| rs4795541 | SLC6A4 | 是 | ins | 0.1mg/kg | 14 | 英國 | 攜帶 44 bp 插入的患者在 Clomipramine 促進的催乳素釋放上更為明顯 | 10867985 |
| rs4795541 | SLC6A4 | 否 | 235.5 (±40.8) mg/天 | 41 | 巴西 | 與強迫症患者的 Clomipramine 反應無關聯 | 21625751 | |
| rs57098334 | SLC6A4 | 否 | 235.5 (±40.8) mg/天 | 41 | 巴西 | 與強迫症患者的 Clomipramine 反應無關聯 | 21625751 | |
| rs6296 | HTR1B | 否 | 235.5 (±40.8) mg/天 | 41 | 巴西 | 與強迫症患者的 Clomipramine 反應無關聯 | 21625751 | |
| rs6113 | HTR2A | 否 | 235.5 (±40.8) mg/天 | 41 | 巴西 | 與強迫症患者的 Clomipramine 反應無關聯 | 21625751 |