CPIC 指南註解：peginterferon alfa-2a、peginterferon alfa-2b、ribavirin 與 IFNL3 基因
摘要
IFNL3 (IL28B) 變異（rs12979860）是 HCV 基因型 1 患者對含 PEG-interferon-alpha 治療方案反應的強烈建議佳基線預測因子。具有有利反應基因型（rs12979860 CC）的患者相比具有不利反應基因型（rs12979860 CT 或 TT）的患者，更有可能對含 PEG-interferon-alpha 的治療方案產生反應（較高的 SVR 率）。在開始含 PEG-IFN alpha 和 RBV 的治療方案之前，請考慮其影響。
註釋
此註釋基於CPIC® 指南，針對PEG interferon-alpha為基礎的方案和IFNL3。
2014年2月
文章預覽於2013年10月線上接受；2013年11月提前線上發表。
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關於PEG-interferon-alpha (PEG-IFN alpha) 和 ribavirin (RBV) 治療中藥物基因體學測試的使用指南已於《Clinical Pharmacology and Therapeutics》期刊由藥物基因體學臨床應用聯盟（CPIC）發表。
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這些指南適用於
- 成人
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摘錄自2013年PEG-interferon-alpha治療劑量指南：
- 「IFNL3基因分型的作用取決於治療選擇。IFNL3基因型只是影響HCV基因型1感染中PEG-IFN alpha和RBV治療反應率的因素之一，應在其他臨床和遺傳因素的背景下解釋。」
- 「對於僅接受PEG-IFN alpha和RBV治療的患者，IFNL3基因型是HCV治療反應的強烈建議最佳預測因子。在原始發現隊列的意向治療分析中，rs12979860的高加索CC基因型患者比CT或TT患者更有可能在第4週時病毒不可檢測（28%對5%和5%，P<0.0001），並達到持續病毒學應答（SVR）（69%對33%和27%，P<0.0001）。在這個隊列中，西班牙裔和非裔美國患者也觀察到了類似的模式。HCV治療與顯著的副作用相關，反應治療的可能性影響臨床醫師和患者之間關於開始治療的共同決策。」
- 「對於接受蛋白酶抑制劑組合治療的基因型1感染的初治患者，所有IFNL3基因型的反應率均比僅用PEG-IFN alpha和RBV提高。然而，具有有利IFNL3基因型的患者在初治患者中仍然具有更高的反應率，這些反應率可能指導患者和臨床醫師的治療決策。在boceprevir的第三期初治研究中，與PEG-IFN alpha和RBV的組合，rs12979860 CC患者接受boceprevir的SVR率範圍為80-82%，而CT患者為65-71%，TT患者為59-65%。此外，多變量回歸分析顯示rs12979860 CC是SVR的預測因子，相較於CT（比值比（OR）2.6，95% CI 1.3-5.1）和TT基因型（OR 2.1，95% CI 1.2-3.7）。」
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下載並閱讀：
表1：基於IFNL3基因型的PEG-interferon-alpha含量方案的推薦治療用途
改編自2013年指南手稿的表1和表2
| rs12979860的基因型 | 表現型 | PEG-IFN alpha和RBV的影響a | 蛋白酶抑制劑與PEG-IFN alpha和RBV治療組合的影響 | 建議等級 b |
|---|---|---|---|---|
| CC | 有利的反應基因型 | 治療48週後約有70%的機會達到SVRc。在開始PEG-IFN alpha和RBV含量方案之前考慮影響。 | 治療24-48週後約有90%的機會達到SVR。約80-90%的患者有資格接受縮短療程（24-28週對48週）d。有利於使用PEG-IFN alpha和RBV含量方案。 | 強烈建議 |
| CT或TT | 不利的反應基因型 | 治療48週後約有30%的機會達到SVRc。在開始PEG-IFN alpha和RBV含量方案之前考慮影響。 | 治療24-48週後約有60%的機會達到SVR。約50%的患者有資格接受縮短療程（24-28週）d。在開始PEG-IFN alpha和RBV含量方案之前考慮影響。 | 強烈建議 |
a 在蛋白酶抑制劑不可用的情況下。
b 評分方案在補充中描述。
c SVR；持續病毒學應答（定義為治療結束後12-24週血清病毒RNA不可檢測）。
d 接受boceprevir的患者如果在第八週HCV RNA不可檢測，則有資格接受24-28週的療程，而不是標準的48週。接受telaprevir的患者如果在第四週HCV RNA不可檢測，則有資格接受24週的療程，而不是標準的48週。
PEG-IFN alpha：聚乙二醇化干擾素alpha 2a或2b；RBV：ribavirin
Reactome/PharmGKB collaboration：ribavirin 藥物動力學途徑
概括
Reactome 途徑 ribavirin ADME 顯示參與ribavirin的代謝和運輸的候選藥物基因
描述
背景
ribavirin (RBV) 是一種合成的核苷類似物，結構上與鳥嘌呤相關。它以口服方式給予，作為治療 HCV 感染的一部分，並通過吸入方式治療 RSV 感染。根據 WHO，ribavirin 也可用於治療病毒性出血熱 WHO 清單。
RBV 以 400 至 600 毫克的劑量口服給予。它在水中高度可溶，典型劑量在廣泛的酸度範圍內完全溶解。RBV 迅速被吸收到血液循環中。在口服 600 毫克放射性標記的 ribavirin 後，約 61% 的藥物在尿液中被檢測到，12% 在糞便中被檢測到。17% 的給藥劑量以未改變的形式存在。RBV 在人類紅血球中積累，並在體內持續數週，半衰期大於 100 小時 [Article:26952879]。紅血球中的積累導致了眾所周知的副作用——溶血性貧血，這在停止給藥後是可逆的 (FDA 仿單 Rebetol, 2013)。ribavirin 是一種前藥。它通過兩條不同的途徑代謝：磷酸化，產生活性三磷酸鹽 (RBV TP)，以及通過去核糖基化和氨基酸水解的降解。腸胃道，而非肝臟，似乎是首過效應消除的主要部位 [Article:16501888]
運輸
濃縮鈉/核苷共轉運蛋白 2 和 3 (CNT2, SLC28A2 和 CNT3, SLC28C3) 將 ribavirin (RBV) 與鈉離子 (Na+) 一起輸入細胞。由於這些轉運蛋白在多種細胞類型的質膜上表達，RBV 可能被廣泛吸收 [Articles:9605565, 17412768, 16265592]。在非洲爪蟾卵母細胞中的動力學研究表明，SLC29A1 可能與 SLC28A3 的運輸過程存在相互作用 [Article:20096989]。干擾素 alpha (IFNA) 的存在增強了吸收，顯然是通過促進 SLC28A2 向質膜的轉運（可能是通過上調 SLC28A2 的表達）來解釋兩種藥物聯合治療的協同效應 [Article:24957263]。
平衡核苷轉運蛋白 1 (ENT1, SLC29A1) 直接參與 ribavirin (RBV) 進入細胞的運輸，儘管尚未定義分子機制。RBV 的攝取依賴於 SLC29A1 的存在，可能是通過其與 SLC28C2 的結合介導的 [Article:20096989]。平衡核苷轉運蛋白 2 (ENT2, SLC29A2) 的角色似乎較小，至少在胎盤細胞中 [Articles:15861032, 18635603, 31520644]。由於濃縮和平衡轉運蛋白普遍表達，RBV 可能被廣泛吸收 [Article:20504255]。
代謝
腺苷激酶 (ADK) 參與紅血球中 ribavirin (RBV) 的磷酸化 [Article:2159925。雖然 5′ 核苷酸酶 (NT5C2) 的催化效率遠高於腺苷激酶 (ADK), ADK 對 RBV 磷酸化的實際貢獻取決於酶和其他效應物的生理濃度，這些濃度尚不清楚 PMID: 15917509]。對 ribavirin monophosphate (RBV MP) 的磷酸化似乎是細胞內 ribavirin 代謝的速率限制步驟，最終產生三磷酸鹽 [Articles:2159925, 21396942]
ribavirin (RBV) 磷酸化為 ribavirin monophosphate (RBV MP) 可以由 5′ 核苷酸酶 NT5C2 催化，其催化效率遠高於腺苷激酶 (ADK) [Article:15917509]。這似乎是細胞內 ribavirin 代謝的速率限制步驟，最終產生三磷酸鹽 [Articles:2159925, 21396942]。 ribavirin diphosphate (RBV DP) 是 ribavirin (RBV) 透過磷酸化激活的中間產物，並且在用 RBV 處理的細胞中被發現 [Articles:280136, 10349689]。負責單磷酸鹽磷酸化的酶尚不清楚。一個可能的候選者是細胞質鳥苷酸激酶 1 (GUK1)，已知能激活 carbovir、6 mercaptopurine 和其他藥物 [Articles:1383219, 197968]。核苷二磷酸激酶 A 和 B (NME1, NME2) 六聚體將 ribavirin diphosphate (RBV DP) 磷酸化為三磷酸鹽 (RBV TP) [Articles:8626464, 12606760]。
平衡核苷轉運蛋白位於上皮細胞的兩側，對於將 ribavirin (RBV) 輸出細胞至關重要。它們無法運輸磷酸化的 RBV 類似物 RBV MP、RBV DP 和 RBV TP [Articles:16265592, 17412768]。外排泵不參與 RBV 的輸出 [Article:30716294] ribavirin triphosphate (RBV TP) 在體外被重組的 ITP 三磷酸酶 (ITPAse, ITPA) 去磷酸化，程度與其天然底物 ITP 相似。三分之一的人類中降低的 ITPAse 活性導致細胞內 RBV TP 水平增加，從而提高治療效果 [Articles:30045981, 29580856]。編碼 ITPAse (ITPA) 的基因中的多態性與對 ribavirin 引起的貧血的保護有關 [Article:20173735]。核苷細胞類型可以將 ribavirin monophosphate (RBV MP) 水解為 ribavirin (RBV)。可能負責該反應的酶是細胞質嘌呤 5' 核苷酸酶 (NT5C2) 和鹼性磷酸酶 [Article:2159925]。
大量的 ribavirin (RBV) 在第一次通過腸道細胞時被磷酸化為 1,2,4 三唑 3 羧酰胺 (T CONH2)。負責的酶嘌呤核苷磷酸化酶 (PNP) 在小腸中的表達量高於肝臟，這也與腸道細胞中更高的細胞質磷酸化活性相關。肝臟中轉化為 T CONH2 的量進一步因 RBV 磷酸化為 RBV MP 而減少。來自此反應的 T CONH2 是尿液中可檢測的主要代謝物 [Articles:2737800, 24107682]。
ribavirin (RBV) 經水解去胺反應生成其羧酸衍生物 (RBV COOH, ICN3297)，該衍生物不具抗病毒活性。該反應由腺苷去胺酶 (ADA) 催化。由於可檢測的 RBV COOH 量低，去胺反應在 RBV 的代謝中並不重要 [Articles:280136, 12499231]。
平衡核苷轉運蛋白 3 (ENT3, SLC29A3) 是一種細胞內轉運蛋白，參與 ribavirin (RBV) 和 RBV TP 的線粒體進口 [Articles:16446384, 18635603]。RBV 的線粒體進口似乎是導致接受 RBV 和高效抗逆轉錄病毒藥物 (HAART) 治療的患者線粒體毒性的因素之一 [Article:20486858]。
互動式 Reactome 途徑可在 https://www.reactome.org/ 查看
藥物基因體學
大多數有關 ribavirin 藥物基因體學 的研究是在接受包括干擾素和 ribavirin 的治療方案的患者中進行的。有兩個候選變異在 ITPA 中與貧血相關的多項研究中被觀察到： ITPA rs1127354 CC 基因型與接受 peginterferon alfa-2b 和 ribavirin 治療的患者相比，增加了貧血的風險。 ITPA rs7270101 AA 基因型與接受 peg interferon alfa-2b 和 ribavirin 治療的患者相比，增加了貧血的風險，與 AC 和 CC 基因型的患者相比。 然而，對這兩個變異的證據報告存在矛盾。SLC28A2 和 SLC29A1 中的候選變異也被觀察到影響 ribavirin 的反應和副作用，需進一步檢查。請參見 ribavirin 的臨床註釋和變異註釋頁面以獲取最新的支持證據。