示意圖展示了肝細胞中參與 Ivacaftor 代謝的相關基因，以及上皮細胞在單獨使用 Ivacaftor，或合併使用 Ivacaftor 與 Lumacaftor 治療下，CFTR 蛋白門控功能增強的情形。

引言

ivacaftor 是最早開發的藥物之一，旨在治療 囊性纖維化（Cystic fibrosis, CF） (CF) 的根本原因，而非僅僅緩解症狀。它是一種小分子增效劑，能夠增強 擇期 跨膜電導調節蛋白 (CFTR) 的功能。增效劑是一類新型的 CFTR 調節劑，旨在恢復 CFTR 功能 [Article:24656117]。美國食品藥品監督管理局 (FDA) 於 2012 年批准了 ivacaftor，因其適用於特定 CFTR 變異的患者，特別是類別 III 變異。美國約有 30,000 人患有 CF，這一數字低於美國孤兒藥物的 200,000 患者門檻 [Article:24656117]。單獨使用 ivacaftor 並未獲得對 F508del 的批准，該變異是 CFTR 中最常見的變異 USA [Article:23616732]。額外的調節劑 lumacaftor、elexacaftor 和 tezacaftor 被設計為對 F508del 有效。

CF 是一種常染色體隱性遺傳疾病，其特徵是汗液 chloride 濃度超過 60 mmol/L，導致進行性阻塞性肺病和早期死亡，以及肝臟、胰腺、輸精管和腸道的問題 [Article:24534272]。CF 在全球約影響 70,000 人，包括美國每 3,500 名新生兒中約有 1 名 [Article:23457166，其病因是繼承了兩個有害的 CFTR 基因 (囊性纖維化（Cystic fibrosis, CF） 基金會）。CFTR 蛋白質是一種 chloride 通道，維持細胞內外的離子和水的平衡 [Article:24561283]。該通道通過 ATP 結合、水解和磷酸化來開啟和關閉，這改變了蛋白質的構象，使 chloride 離子能夠在細胞內外區域之間的離子梯度中流動 [Article:24534272]。缺陷的 CFTR 功能阻止了 chloride 離子穿過上皮細胞的流動，導致粘液積聚、感染、炎症以及逐漸減少的肺功能，這是 囊性纖維化（Cystic fibrosis, CF） 的特徵 [Article:24561283]。

藥物動力學

作為口服劑量給藥，ivacaftor 在腸道中易於吸收，但在水中的溶解度較低（< 0.05 ug/mL）人用藥品委員會，Kalydeco：評估報告。2012，歐洲藥品管理局。服用 150 mg 劑量的 ivacaftor 與高脂餐一起可改善吸收，增加 AUC 2.5 倍，並將 Tmax 從 3 小時延遲至 5 小時 [Article:26968005。劑量/時間 藥物動力學 在 250 mg 劑量下遵循線性曲線，但 Cmax 在 375 mg 及以上劑量時達到平穩 人用藥品委員會，Kalydeco：評估報告。2012，歐洲藥品管理局]。ivacaftor 在血漿中以高度結合（99%）的形式運輸，優先結合於 α-1-酸性糖蛋白，但也結合於白蛋白，作用位點為上皮細胞的頂膜 [Articles:26968005，25148205。然而，預期不會有與蛋白質結合競爭相關的 藥物交互作用 人用藥品委員會，Kalydeco：評估報告。2012，歐洲藥品管理局]。 如圖所示，ivacaftor 在肝臟中由細胞色素 P450 3A (CYP3A) 代謝，包括 CYP3A4 和 CYP3A5，生成一種代謝物羥基甲基-ivacaftor (M1)，該代謝物被認為是活性的，其效力為 ivacaftor 本身的 1/6，還有一種非活性代謝物 ivacaftor-羧酸鹽 (M6)，該代謝物不被認為是活性的，其活性水平為 ivacaftor 的 1/50 [Article:25103957]。母藥和代謝物的排泄主要通過膽汁進行（87%），其中 22% 為 M1 代謝物，43% 為 M6 代謝物 [Article:25148205]。ivacaftor 的半衰期為 12-14 小時 人用藥品委員會，Kalydeco：評估報告 2012，歐洲藥品管理局。

ivacaftor 和 M1 被認為是 CYP3A4 的弱抑制劑，增加了中氟噻噴在血漿中隨時間變化的藥物濃度曲線面積 (AUC) 54% [Article:25103957。它們也是 P-糖蛋白 (ABCB1] ) 的弱抑制劑，增加了地高辛 AUC 32% [Article:25103957]。CYP3A 誘導劑，如利福平、卡馬西平和苯妥英，會降低對 ivacaftor 的暴露，而 CYP3A 抑制劑則會增加對 ivacaftor 的暴露 [Articles:25103957，26581802]。當與已知的 CYP3A 抑制劑一起給藥時，建議將 ivacaftor 的給藥頻率從每日兩次減少為每日一次 人用藥品委員會，Kalydeco：評估報告 2012，歐洲藥品管理局。

藥效學

ivacaftor 適用於攜帶至少一種 11 種經批准的基因變異的 CF 患者，這些變異影響 CFTR 的閘控能力，其中大多數為類別 III 變異，這些變異影響 chloride 通道的激活，從而抑制正常的 chloride 運動 [Articles:21083385, 12503104]。這些變異列在表中。類別 III 變異的功能後果意味著 CFTR 正常定位於頂膜，但無法進行 cAMP 介導的激活，因此是非功能性的 [Articles:12503104, 26390337]。ivacaftor 是一種 擇期 增效劑，據信能穩定通道的開啟狀態，使 chloride 運輸得以進行 [Article:23440202]。這種增效作用的具體機制尚不清楚，但可能是通過解耦閘控循環和 ATP 水解循環，或通過增加 ATP- 依賴的開啟速率和減慢關閉速率來實現 [Articles:23440202, 24796242]。據信通過結合 CFTR 在上皮細胞膜中，ivacaftor 改善了 CFTR 的功能，該蛋白質具有閘控突變，並且 CFTR 具有 功能正常 [Articles:25148205, 23440202]。 最初的驗證研究是在 CF 患者中進行的，這些患者至少有一種 G551D CFTR 閘控變異（c.1652G>A, rs75527207）；治療報告顯示肺功能改善超過 10%，足以顯著改善 CF 症狀 [Article:22293084]。ivacaftor 治療報告顯示，在 24 週內，強制呼氣量（FEV-1）的肺功能測試改善了 10.4% - 17.5%，並且這一差異在 48 週的試驗結束時得以維持 [Articles:24461666, 22047557]。ivacaftor 治療報告顯示，體重增加（在 ivacaftor 上增加 3.7 kg，相較於安慰劑的 1.8 kg，為期 24 週）並且與基線相比，chloride 濃度下降（-55.5 mmol/L ivacaftor 相較於安慰劑的 -1.8 mmol/L）在 6-11 歲的臨床試驗中 [Article:24461666]。汗液 chloride 濃度的變化通常用作 囊性纖維化（Cystic fibrosis, CF） 藥物生物活性的生物標誌物，儘管對此測量的有效性存在爭議 [Articles:23276841, 24258833, 24660233]。在 12 歲及以上的患者中報告了 chloride 運輸的改善 [Article:22047557]。在與安慰劑相比，ivacaftor 治療 2 週後報告了呼吸改善 [Article:22047557]。

對於 F508del 變異（c.1521_1523delCTT; rs113993960 或 rs199826652）的患者進行的試驗顯示，該變異並非閘控變異，而是阻止 CFTR 蛋白質從內質網排出並定位到細胞膜，單獨使用 ivacaftor 治療未顯示改善 [Article:19846789]。然而，ivacaftor 與 lumacaftor 的聯合藥物 (VX-809) 於 2015 年獲得 FDA 和歐洲藥品管理局 (EMA) 的批准，用於 同型合子（Homozygous） 的 F508del 等位基因 患者 [Article:26417173]。lumacaftor 報導恢復了來自 同型合子（Homozygous） 的 F508del 等位基因 的下呼吸道上皮細胞中約 15% 的正常 CFTR 功能，通過輔助蛋白折疊 [Article:26581802]。通過改善由該 等位基因 引起的折疊故障，lumacaftor 被認為能夠使 F508del CFTR 定位到細胞膜 [Article:26581802]。當 lumacaftor 與 ivacaftor 結合時，來自 同型合子（Homozygous） 的 F508del CFTR 的折疊修復與 ivacaftor 的增效作用相結合，報導顯示在下呼吸道上皮細胞中功能改善 30% [Article:26581802]。第二和第三期試驗也顯示在 同型合子（Homozygous） 的 F508del 等位基因 患者中具有臨床意義的療效，結果通過 chloride 濃度和 FEV-1 的變化來衡量 [Article:26581802]。額外的修飾劑 tezacaftor 和 elexacaftor 針對 F508del 變異 [Article:38249954]。大約 90% 的 囊性纖維化（Cystic fibrosis, CF） 患者符合 ivacaftor 含有的療法 [Article:38249954]。

藥物基因體學

CFTR 具有兩個核苷酸結合域和兩個膜穿透域，變異可以發生在所有區域 [Article:21652558]。從高爾基體運輸到頂膜的 CFTR 在分泌囊泡中以每分鐘 10% 的速度更新，半衰期為 12-24 小時 [Article:21652558]。在 CFTR 基因中已識別出超過 2000 種變異，但只有 127 種已被確認為致病性。美國醫學遺傳學會的指導方針將這 23 種變異納入其推薦的面板中，以確定 囊性纖維化（Cystic fibrosis, CF） 的攜帶者狀態 [Article:21422883]。 在 CFTR 中的致病變異根據其對 CFTR 功能的影響分為 5 類。類別 I 變異影響 CFTR 的生物合成，產生截短或不穩定的蛋白質，迅速被降解。類別 II 變異影響蛋白質折疊，可能降低蛋白質的穩定性和適當定位。F508del 變異是一種類別 II 變異，阻止定位到細胞膜，出現在超過 90% 的 CF 病例中 [Article:24534272]。類別 III 變異，即那些被 ivacaftor 針對的變異，能夠正確折疊和定位，但無法被 ATP 或磷酸化調節，因此不具閘控功能。類別 IV 變異也影響離子流，但通過降低 chloride 離子的通透性，而類別 V 變異通常導致剪接變化，減少 CFTR 在細胞膜中的表達 [Article:21652558]。 在 ivacaftor 治療中最重要的基因變異是類別 III 變異，這些變異在 CFTR 中造成閘控問題。G551D 變異是最常見的閘控變異，據認為在約 4-5% 的 CF 患者中存在 [Article:21083385]。FDA 和 EMA 最初於 2012 年在美國和歐洲批准使用 ivacaftor 來治療由 G551D 閘控變異引起的 囊性纖維化（Cystic fibrosis, CF） [Article:25148205]。自那以後，批准範圍已擴大至包括其他閘控變異。經批准使用 ivacaftor 的變異列表見表中，包括 G1244E、G1349D、G178R、G551S、S1251N、S1255P、S549N 和 S549R [Articles:25148205, 22293084]。這些變異在 囊性纖維化（Cystic fibrosis, CF） 患者中各自的發生率均低於 1% [Articles:24561283, 22293084]。除了這些其他類別 III 變異外，FDA 還批准了 ivacaftor 用於治療具有 R117H 變異的患者，這是一種主要為導電變異的類別 IV 變異，但也具有缺陷的閘控活性 [Article:26324139]。

經批准的 CFTR 變異，用於治療 ivacaftor

結論

ivacaftor 單藥治療增強了具有缺陷閘控能力的 CFTR 蛋白質的功能，其中最常見的原因是 G551D 變異。只要在 CFTR 的患者中恢復了定位，ivacaftor 也能改善這些個體的 chloride 運輸。雖然具體的作用機制尚不清楚，但 ivacaftor 被認為是通過 CFTR 恢復 chloride 離子通過細胞膜的流動，從而減少具有閘控缺陷的患者的 CF 症狀。