圖示顯示了選擇性血清素再回收抑制劑（SSRI）在肝細胞中的代謝過程。

Introduction

Sertraline 是一種選擇性血清素再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI），常用於治療多種精神疾病，包括重度憂鬱症（major depressive disorder）、恐慌症與廣泛性及社交焦慮症（anxiety disorders），以及強迫症（obsessive-compulsive disorder, OCD）。其療效與其他 SSRI 類藥物相近，且一般認為相較於某些抗憂鬱藥，例如三環抗憂鬱劑，副作用較少 [Articles:8131293, 20393946]。然而，已有報告指出 sertraline 可能引起不良事件，例如可逆性的肝損傷（hepatic injury）以及Stevens-Johnson 症候群/毒性表皮壞死溶解症（toxic epidermal necrolysis, SJS/TEN） [Articles:17805350, 18958618]。Sertraline 為次級胺，具有兩個手性中心 [Articles:1431018, 10674711, 20953053, 29399539]。其中具較強活性的 cis-(1S,4S) 對映異構物被用作抗憂鬱藥，劑型包括錠劑與口服溶液 [Articles:6310078, 1431018]，不過 (1R,4R) 對映異構物也具有抑制血清素再攝取的作用 [Article:6310078]。

Pharmacokinetics

Sertraline 吸收較慢，服用後 4–10 小時達到最高濃度（C_max），其半衰期在兒童、青少年及成人中約為 24–32 小時 [Articles:2949057, 3624397, 8941024, 9549959, 11452243, 12218424, 16438795, 18397687, 22011692, 29723928]。Sertraline 的治療濃度範圍尚未被明確建立，但已有文獻提出其範圍可能為 10–150 ng/mL [Article:21969060]。濃度低於 10 ng/mL 可能會降低療效，而高於 150 ng/mL 則可能增加毒性風險。時間藥物動力學研究顯示，sertraline 的服藥時間不會影響其藥物動力學參數 [Article:9068936]。與食物併服可使 C_max 增加 25%，但在給藥後 12 小時，空腹與非空腹組之間的血漿濃度與曲線下面積（AUC）相近 [Article:9068936]。

Desmethylsertraline 是 sertraline 的活性代謝物，其半衰期為 56–120 小時，並在給藥後 8–10 小時達到最高血漿濃度 [Articles:8941024, 9068932, 15252820, 19109078]。血清中的 desmethylsertraline 與 sertraline 濃度彼此相關，但 desmethylsertraline 的濃度通常高於 sertraline [Articles:8131293, 10942186]。

服用相同劑量 sertraline 的患者之間，血漿濃度存在很大的個體間差異，這可能部分是由於 CYP3A4 表現量變異所致，詳見下方代謝章節 [Articles:8131293, 10674711]，以及 CYP2C19 的遺傳變異，詳見藥物基因體學章節 [Article:18677622]。這種變異性也導致劑量與 sertraline 血漿濃度之間的關係較弱 [Articles:10942186, 22011692]。雖然部分研究發現血清 sertraline 濃度與患者臨床反應程度之間存在關聯 [Article:10823294]，但其他研究未能重現此結果 [Articles:15252820, 23318280]。

Pharmacokinetics in special patient populations

年齡可能影響 sertraline 的藥物動力學，相較於年輕患者，老年患者具有較高的 sertraline 與 desmethylsertraline 血清濃度及濃度/劑量比（C/D ratio） [Articles:10942186, 18677622]。然而，並非所有研究都觀察到年齡與 sertraline 血漿濃度之間有顯著關聯 [Articles:9068932, 15252820, 23318280]。與成人相比，兒童（6–12 歲）與青少年（13–17 歲）在按體重校正後，其 plasma sertraline concentrations 的 AUC 與 C_max 較低。然而，小兒族群的 sertraline 藥物動力學研究中，C_max 與 AUC 變異相當大，且部分研究認為兒童與青少年之間觀察到的藥物動力學差異，主要歸因於體重差異而非年齡 [Article:9549959]。

與無肝功能損害的患者相比，肝硬化患者暴露於 sertraline 的程度顯著增加。這是由於 sertraline 的 C_max、半衰期與 AUC 均上升所致 [Article:8877033]，因此建議肝功能受損患者應使用較低劑量。接受 roux-en-Y 胃繞道手術的患者，其 sertraline AUC 與 C_max 也會增加，顯示該手術會影響 sertraline 的吸收 [Article:21256091]。腎功能損害則不會顯著影響 sertraline 的藥物動力學。

在孕婦中，sertraline 的代謝可能增加，因此懷孕期間可能需要提高劑量 [Articles:19011433, 18426260]。由於 sertraline（log P_oct = 4.30）與 desmethylsertraline 具有高脂溶性，因此可在母乳及接受 sertraline 治療母親哺乳之嬰兒血漿中檢測到。不過，這些濃度很少超過 8 ng/ml，且 desmethylsertraline 在嬰兒中的檢出濃度通常略高於 sertraline，且更穩定可測得 [Articles:9108810, 9286185, 9643617, 9585724, 11531744, 11578995, 11483479, 16848750, 28511118]。Sertraline 對哺乳嬰兒之血清素轉運的影響可忽略不計 [Article:11578995]。

Transport, metabolism and excretion

Sertraline 在血液中具有高度蛋白結合率（98%），並透過疏水性交互作用與氫鍵，以高親和力結合人類血清白蛋白 [Article:26471709]。在以囓齒類細胞建立的血腦障壁 in vitro model 中，具脂溶性的 sertraline 分子可輕易穿越該屏障 [Article:25118670]。然而，sertraline 的藥物動力學在不同物種之間差異甚大，因此將低等動物研究結果外推至人類時必須審慎 [Article:2573498]。此外，sertraline 與 desmethylsertraline 皆為轉運蛋白 p-glycoprotein 的受質，該蛋白由 ABCB1 編碼，且兩者皆具有高親和力 [Article:18239278]。Sertraline 也可抑制 p-glycoprotein，但此抑制作用通常被認為不具臨床影響 [Articles:12649369, 23468867]。

如上圖所示，sertraline 清除的主要途徑為肝臟代謝 [Articles:7990446, 10674711]。目前多數關於 sertraline 代謝的研究，皆聚焦於 sertraline 去甲基化形成 desmethylsertraline，這是 sertraline 唯一的活性代謝物 [Article:10379420]。此反應由多種細胞色素 P450（CYP）酵素所媒介 [Articles:10587282, 10674711]。

目前認為沒有任何單一 CYP 酵素負責超過 25–35% 的 sertraline 去甲基化代謝生成 desmethylsertraline [Articles:10587282, 10383917]。在高濃度 in vitro sertraline 條件下，其代謝主要由 CYP2C9、CYP3A4 與 CYP2C19 驅動，而 CYP2D6 與 CYP2B6 的貢獻較小 [Articles:10587282, 10510155, 15547048]。然而，在較低濃度下，CYP2D6 與 CYP2B6 在 desmethylsertraline 形成中的角色更為明顯，而 CYP3A4 的角色則較小 [Articles:10383917, 15547048, 28737446]。

在 in vivo 情況下，抑制 CYP3A4 會增加血清 sertraline 濃度 [Articles:10890261, 19172438]，而 carbamazepine 可能誘導 CYP3A4，進而降低 sertraline 濃度 [Articles:10937612, 11936714]。抑制 CYP2C19（例如以質子幫浦抑制劑 esomeprazole）會提高 sertraline 的 C/D ratio。讀者應注意，其他質子幫浦抑制劑（例如 omeprazole、lansoprazole 與 pantoprazole）似乎不會影響 sertraline 的藥物動力學 [Article:24887634]。

除了經 CYP 酵素代謝外，sertraline 與 desmethylsertraline 也可經由 CYP3A4、CYP2C19、單胺氧化酶 A（monoamine oxidase A, MAO-A） 與 單胺氧化酶 B（monoamine oxidase B, MAO-B） 脫胺形成 α-hydroxy sertraline ketone [Article:15547048]。Desmethylsertraline 亦可由 CYP2E1 脫胺代謝 [Article:15547048]。之後，α-hydroxy sertraline ketone 會進一步 undergo glucuronidation [Article:11420570]。此外，sertraline 還可經由 carbamic acid 中間體，被 UGT1A3、UGT1A6、UGT2B4 與 UGT2B7 葡萄醣醛酸化，生成 sertraline carbamoyl-O-glucuronide [Articles:2566471, 15547048]。

尿液中僅能回收少量未改變的 sertraline，顯示 sertraline 在排泄前會被廣泛代謝為其主要排泄代謝物 α-hydroxy sertraline [Articles:7990446, 15547048]。

Drug-drug interactions involving sertraline

由於 sertraline 會與多種 CYP 酵素交互作用，因此其他藥物的代謝也可能受到 sertraline 存在的影響。Sertraline 會降低 imipramine 與 desipramine 的清除率並增強其作用，原因在於其抑制 CYP2D6 [Articles:8214190, 8317590, 8195463, 9241008, 9284850]。就 imipramine 而言，認為 sertraline 對 CYP2D6 的抑制，可能會增加 imipramine 轉換為 desipramine 的程度 [Article:9284850]。In vitro 資料顯示，sertraline 亦可中度抑制 timolol、sparteine 與 propafenone 的 CYP2D6 媒介代謝 [Articles:1389951, 10917404, 19912165]。然而，其他研究發現 sertraline 僅為弱效 CYP2D6 抑制劑 [Articles:10950472, 9681670, 9472843, 12173784, 11910262, 15257068, 17224709]，這與美國食品藥物管理局（FDA）的結論一致（見 Table 3-2，https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers），或甚至認為其並無顯著抑制作用 [Articles:10211917, 10631623]。部分 in vivo 資料顯示，只有在達穩態濃度之後才會出現弱效 CYP2D6 抑制（AUC fold-change 1.25–2），而在達穩態之前通常僅觀察到不顯著的抑制效果 [Articles:8195463, 9241008, 9284850, 17224709]。

關於 sertraline 對 CYP2C9 的抑制作用研究顯示，其抑制程度可能具有受質特異性。Sertraline 在 in vitro 中為 phenytoin 羥化反應的中度抑制劑，且可能增加患者體內 phenytoin 的血漿濃度 [Articles:10950473, 9384467, 11255075]。然而，sertraline 對 warfarin 與 tolbutamide 的代謝僅有弱抑制作用 [Articles:9068934, 9068933, 10192756]。

已有兩項研究探討 sertraline 抑制 CYP2C19 的能力。其中一項研究發現，sertraline 可抑制 S-mephenytoin 4’hydroxylation 達 73.3% [Article:8703653]；而 Wang et al. 則認為 sertraline 為 CYP2C19 的弱抑制劑 [Article:21692664]。Sertraline 的抑制效力可能具有等位基因特異性：與 *1 等位基因相比，其對 CYP2C19*8、*9、*13、*14、*16 與 *19 的抑制較弱；但依 IC50 值評估，對 *11 的抑制則比對 *1 更強 [Article:21692664]。目前尚不清楚造成此種等位基因特異性抑制效應的機制。

Sertraline 可能作為 CYP3A4/5 抑制劑 [Articles:7946933, 8531073, 15257068, 23929629]，但也有多項研究未觀察到此現象 [Articles:9068935, 10770452, 11001249, 11910261, 14709940, 25971243, 27060853]。有趣的是，在一項研究中，sertraline 透過增加 CYP3A4 媒介的 reactive carbamazepine metabolites 生成，進而增加 carbamazepine 的細胞毒性 [Article:25656284]。此外，desmethylsertraline 也可能抑制 CYP3A4/5，但其抑制程度低於 sertraline [Article:23929629]。Sertraline 不抑制 CYP1A2 [Articles:9472843, 11477325, 25971243, 27060853]，但可能作為 CYP1A2 誘導劑 [Article:10950477]。也有一些證據顯示 sertraline 會抑制 CYP2B6，並影響 efavirenz 與 methadone 的藥物動力學，這兩者皆為 CYP2B6 受質 [Articles:10914294, 19074527, 26643342]。當存在 increased-function CYP2B6*4 或 decreased-function CYP2B6*6 等位基因時，這種抑制作用會減弱 [Article:19074527]。

除了抑制 cytochrome P450 酵素之外，sertraline 也會與其他數種酵素與轉運蛋白交互作用 [Articles:9627209, 10557352, 23962042]。已有案例報告指出，同時使用 sertraline 與其他 serotonergic drug（例如 tramadol 或 clozapine）的患者可能出現血清素症候群（serotonin syndrome），且藥品標示中亦承認 sertraline 可能促成 serotonin syndrome 的發生 [Articles:9034418, 15190240, 26161840]。不過，這類案例極為罕見，因此也有人質疑是否需要因這種低機率風險而改變處方行為。一項回溯性研究納入 19,017 名同時使用 SSRI 與 triptan 的患者，這種組合被 FDA 視為可能增加 serotonin syndrome 風險，但最終僅發現 7 例 serotonin syndrome [Article:29482205]。

Pharmacodynamics

Sertraline 之所以被處方使用，是因其可抑制血清素轉運蛋白 SLC6A4。有關 SSRI 的藥效學內容，已於 Selective Serotonin Reuptake Inhibitor Pathway, Pharmacodynamics 中說明 [Article:19741567]。簡言之，sertraline 對 SLC6A4 的抑制作用被認為可增強血清素在突觸間的效應，並加強血清素受體的訊號傳遞。然而，sertraline 在囓齒類與人類神經元中，也會抑制鈉離子運輸、正腎上腺素再攝取、多巴胺再攝取，以及麩胺酸與 GABA 循環 [Articles:6310078, 9400006, 22288826]。

雖然 desmethylsertraline 是 sertraline 的活性代謝物，但其對血清素再攝取並無顯著影響 [Article:8924190]，因其作為血清素再攝取抑制劑的效力約僅為 sertraline 的 1/20 [Articles:6310078, 7535937]。因此，desmethylsertraline 一般不被認為會在接受 sertraline 治療的患者中產生明顯臨床效果。與 sertraline 相似，desmethylsertraline 也會弱效抑制正腎上腺素轉運蛋白 [Article:7535937]。

Pharmacogenomics

CYP2C19 變異似乎對 sertraline 的藥物動力學影響最大。CYP2C19 poor metabolizer（PM）患者，或攜帶 *2 或 *3 無功能等位基因的患者，其 desmethylsertraline 形成速率明顯低於 CYP2C19 normal metabolizer（NM），因此對具有藥理活性的母體藥物 sertraline 的暴露量增加 [Articles:10510155, 11452243, 15168101, 18677622]。根據 CYP2C19 各表型之藥物動力學參數所推估的 sertraline 劑量外推結果顯示，poor metabolizer 可能需要減少 50% 劑量 [Article:22565785]。近期一項研究發現，在焦慮症與憂鬱症的兒童與青少年回溯性世代中，CYP2C19 無功能等位基因的數量會影響 sertraline 的劑量調升速度 [Article:31066578]。雖然 CYP2C19 增加功能或無功能等位基因與 sertraline 暴露量及療效之間的關係仍待進一步釐清 [Articles:23545896, 26830411]，但目前尚未觀察到 increased-function CYP2C19*17 等位基因會大幅影響 sertraline 血漿濃度 [Article:18677622]。

多項研究發現，CYP2D6 與 CYP2C9 等位基因對 sertraline 的藥物動力學或患者反應無顯著影響 [Articles:8941024, 10510155, 23545896]，而針對 SSRI 的遺傳變異研究也未發現 CYP2D6*4 對 sertraline 劑量與耐受性有顯著影響 [Article:18070221]。然而，對一位 CYP2D6 ultrarapid metabolizer（UM）患者與一位 CYP2D6 PM 患者的分析顯示，兩者的 sertraline 血漿濃度皆低於該世代的中位數濃度 [Article:15168101]。由於這些觀察僅來自個別患者，因此無法排除治療順從性等混雜因子的影響。這一點在 CYP2D6 PM 患者身上尤其明顯，因其於首次回診即出現副作用，且後續診斷亦有所改變。儘管 CYP2B6 對 sertraline 代謝的實際貢獻仍不明確，但有一項研究顯示 CYP2B6 的 *6 與 *9 等位基因會降低 desmethylsertraline 的生成速率 [Article:26830411]。

ABCB1 中的 SNPs rs1045642、rs2032583、rs2032582、rs2235040、rs2235015 與 rs9282564，與服用 sertraline 患者的副作用及達到緩解所需時間有關 [Article:25487678]。然而，這種現象背後的機制仍不清楚，且另一項研究發現 rs1045642 對 sertraline 清除率並無影響，使問題更加複雜 [Article:29723928]。

在 SLC6A4 中，若患者為 5HTTLPR long allele 的同型合子，則其對 sertraline 的反應優於攜帶一個或兩個 short allele 的患者 [Articles:12955294, 21962566, 31066578]。然而，並非所有研究都觀察到此效果 [Articles:16580768, 18452396]。此外，有一項研究發現，SLC6A4 中的 variable number tandem repeat（VNTR）與 sertraline 反應之間並無關聯 [Article:18452396]。另有研究報告指出，ACE 中 rs1799752 的 deletion allele 與較佳的 sertraline 治療反應相關 [Article:27262302]。此 deletion allele 已被證實與較高的血漿血管張力素轉換酶（ACE）濃度有關 [Article:1976655]，並可能影響腎素-血管張力素系統對抗憂鬱治療的反應。

GNB3 中 rs45476395 的 GG 基因型，與重度憂鬱症（major depressive disorder, MDD）患者對 sertraline 較佳的治療反應有關 [Article:30324302]。然而，同一項研究並未發現 GNB3 中 rs5441 與 sertraline 反應之間存在關聯。由於 GNB3 編碼 G 蛋白 β₃ 次單元，作者推測此基因的變異可能影響與 MDD 或 sertraline 生理反應相關的訊號傳遞途徑。

在一項針對澳洲與馬來西亞患者的研究中，Hong Ng et al. 注意到患者族群背景與其 sertraline 血漿濃度及治療反應之間存在關聯。然而，作者僅分析 ethnicity 與 sertraline 藥物動力學及反應之間的關聯，並未進一步探討哪些藥物基因體變異可能構成這些差異的基礎 [Article:16421459]。

關於 sertraline 相關副作用之藥物基因體學，目前資料仍相當有限。HLA-A*33:01 已被確認為 sertraline 藥物性肝損傷的風險因子 [Article:28043905]，但目前尚無資訊指出哪些 HLA 等位基因與 sertraline 誘發之 SJS/TEN 的發生有關。一項針對 HTR2A 變異 rs6311 與 rs6313 的研究，未發現任一 SNP 與 sertraline 誘發之噁心與嘔吐之間有關聯 [Article:30221791]。

Pharmacogenomics of antidepressants

Sertraline 已被納入多項更廣泛探討抗憂鬱藥藥物基因體學的研究中。ABCB1 中 rs2235040 的 A 等位基因與 rs2032583 的 C 等位基因，已被認為與較多 adverse effects、血清素相關副作用（例如 腹瀉（diarrhea） 或 噁心（nausea））以及 SSRI 相關失眠（insomnia）有關 [Article:22641028]。然而，另一項研究未能發現 rs2032583 與 SSRI 副作用之間的關聯，也未發現 rs2032583 或 rs2235015 與 SSRI 劑量/血漿濃度之間有關聯 [Article:26704739]。同樣地，ABCB6 與 ABCG1 的變異也未被證實與 SSRI 反應有關 [Article:24192121]。

其他針對抗憂鬱藥反應之遺傳影響的研究，也指出 HTR2A 中 rs6311、rs6313 與 rs1928040 所形成的單倍型、HTR1A 中的 rs6295，以及 _REEP5+ 中的 rs495794 與 rs153560，都與包括 sertraline 在內的抗憂鬱藥治療反應有關 [Articles:19937159, 19800133, 22795047]。特別是在一項回溯性兒科研究中，納入 249 名接受 sertraline 治療的患者，結果顯示 HTR2A rs6313 與 rs7997012 與患者達到治療反應時的劑量有關 [Article:31066578]。HTR1A 與 HTR2A 分別編碼血清素受體蛋白，而 REEP5 則編碼一種輔助蛋白。

Clinical implementation

基於上述研究結果，已有針對 CYP2C19 PM 使用 sertraline 的臨床指引被發表 [Articles:16384813, 21412232, 25974703]。其中包括 Clinical Pharmacogenetic Implementation Consortium (CPIC) guideline，其建議由於 CYP2C19 PM 患者可能具有較高副作用風險，臨床醫師可考慮將起始劑量降低 50%，再依反應調整劑量，或改用不主要經 CYP2C19 代謝的替代性抗憂鬱藥 [Article:25974703]。Royal Dutch Pharmacists Association - Pharmacogenetics Working Group (DPWG) 也建議在 CYP2C19 PM 患者中使用較低劑量 [Article:21412232]。這兩套指引皆已於 ClinPGx 網站完成註解整理。多個機構也已將 CPIC 與 DPWG 指引導入臨床照護中，作為常規使用或研究計畫的一部分 [Articles:28749586, 30299306, 30058217]。

Conclusion

雖然 sertraline 在人體內的 in vivo 代謝尚未被完全闡明，但多個參與 sertraline 藥物動力學與藥效學的基因之變異，似乎會影響其代謝及臨床反應。目前的臨床指引主要聚焦於 CYP2C19 變異對 sertraline 的可能影響，但未來若能有更多研究證據，或可支持將涉及藥物轉運與藥效反應之基因變異納入後續指引中。

參與血清素合成、釋放、再攝取及介導抗憂鬱劑 選擇性血清素再回收抑制劑（SSRI）在人類大腦中作用的基因。

血清素（5-羥色胺，5-HT）是一種神經傳導物質，影響多個過程，包括自主功能、運動活動、荷爾蒙分泌、認知以及與情感、情緒和獎勵相關的複雜過程[Article:17046718]。

在血清素能神經元的末端軸突中，自由色氨酸（TRP）被轉化為5-HT[Article:11590474]。5-HT的合成是一個由色氨酸羥化酶（TPH）和芳香族脫羧酶（DDC）催化的兩步驟過程。TPH是限速酶，存在兩種同工型TPH1和TPH2。在神經組織中，TPH2同工型是主要形式[Articles:12511643, 16581041]。5-HT的攝取進入突觸前儲存囊泡是由囊泡單胺轉運蛋白（SLC18A2）介導的。該轉運蛋白利用囊泡膜上的質子梯度將血清素積累到突觸囊泡中[Article:9665836]。未儲存於囊泡中的5-HT則被單胺氧化酶A（MAOA）降解為5-羥基吲哚乙酸（5-HIAA）。

動作電位刺激突觸前囊泡中血清素的鈣依賴性外排，釋放至突觸間隙，並與突觸後和突觸前受體相互作用。在突觸前側，5-HT激活5-羥色胺（血清素）受體1A（HTR1A）、B（HTR1B）和D（HTR1D），導致5-HT外排的減弱[Article:11590474]。這一反饋迴路調節突觸間隙中的5-HT濃度，因此影響突觸後膜上各種HTR受體亞類的刺激程度[Article:8480026]。長期使用選擇性血清素再回收抑制劑（SSRI）會使這些反饋迴路失去敏感性，從而削弱其對血清素能神經傳導的調節作用[Article:8221701]。突觸後HTR1受體（HTR1A、HTR1B、HTR1D、HTR1E、HTR1F）與HTR2受體亞型（HTR2A、HTR2C）共同作用，通過激活第二信使級聯來介導效應信號[Article:11590474]。在突觸後，訊息傳遞途徑對HTR1受體亞型的主要信號鏈接是通過Gi/o蛋白α亞單位（GNAI）的耦合來實現的。這一相互作用通過抑制腺苷酸環化酶（ADCY）來降低環狀AMP的形成[Article:16896947]。在與5-HT相互作用後，HTR2受體亞群的主要信號鏈接是通過耦合Gq/11蛋白α（GNAQ）來激活磷脂酶C（PLCB）[Article:16896947]。PLCB催化肌醇-1, 4, 5-三磷酸（IP3）和二酸甘油（DAG）的形成[Article:11916537]。突觸後的離子型HTR3受體是一種陽離子特異性配體門控離子通道，並不激活第二信使系統[Article:18466097]。5-HT與此受體的結合通過鈉的內流和鉀的外流使突觸後膜去極化，這被認為會影響HTR2受體的激活[Article:11590474]。HTR4、HTR6和HTR7主要耦合Gs蛋白α（GNAS），導致腺苷酸環化酶的激活，從而增加環狀AMP的水平[Article:11916537]。進一步的操作多樣性得益於多種HTR的剪接和編輯變異的存在、輔助蛋白和伴護蛋白的可能調節，以及它們在GPCR和配體門控通道層面形成同源或異源聚合物的潛力[Article:18571247]。

所有這些第二信使信號在進一步下游反應中的放大導致通過調節鉀通道、幾種蛋白激酶和其他鈣依賴性信號來介導來自中樞血清素能、去甲腎上腺素能和多巴胺能神經元的神經傳導物質釋放。

慢性使用抗抑鬱劑治療已被報導通常會增加腦源性神經生長因子（BDNF）的表達，這是一種依賴於活動的分泌蛋白，對神經網絡的組織和突觸可塑性至關重要[Articles:18433734, 19403460]。

溶質運輸蛋白家族6（神經傳導物質轉運蛋白，血清素），成員4（SLC6A4）負責終止突觸間隙中5-HT的作用。釋放的血清素通過這種整合膜蛋白被運輸回突觸前末端。SLC6A4是Na+/Cl--依賴性轉運蛋白家族的成員[Article:14642278]。

目前存在四大類抗抑鬱藥物：單胺氧化酶抑制劑、選擇性血清素再回收抑制劑（SSRI）、三環化合物和非典型抗抑鬱藥[Article:8221701]。迄今為止，尚未建立針對這些療法的全面假說來解釋其抗抑鬱作用[Article:12726882]。儘管如此，這些藥物都有一個或多個主要的分子靶點以發揮作用。SSRI的分子靶點是SLC6A4，導致抑制突觸前從突觸間隙中5-HT的再攝取。五種SSRI（fluoxetine、fluvoxamine、paroxetine、sertraline和citalopram）在其藥理特徵上有所不同，導致對特定患者的療效或副作用特徵的差異[Articles:10674711, 19370626, 18308785]。SSRI對5-HT再攝取轉運蛋白具有高親和力，對去甲腎上腺素再攝取轉運蛋白具有低親和力，對神經傳導物質受體則具有非常低的親和力。

目前的抗抑鬱療法需要持續治療2-4週才能有效的觀察結果，這表明血清素能和去甲腎上腺素能神經傳導及下游神經適應（例如BDNF受體訊息傳遞途徑）的適應性變化，而不僅僅是突觸單胺水平的升高，才是其治療效果的原因[PMID:19522734, 19481572]。

幾種基因多態性已與治療SSRI反應及不良反應相關，包括SLC6A4、HTR1A、HTR2A、HTR3B、TPH、BDNF和G蛋白β3亞單位的基因變異[Articles:18466097, 19403460, 15111987, 19558256]。