atazanavir 的代謝及其對 HIV 的作用機制的示意圖。

引言

Atazanavir (ATV) 是一種氮肽，屬於蛋白酶抑制劑（PI）藥物類別，因為它能有效抑制 HIV 基因型 I (HIV-I) 蛋白酶，這是一種對於 HIV-1 病毒顆粒成熟至關重要的酶。ATV 通常與藥物動力學增強劑（也稱為“增強劑”）聯合使用，以改善其藥物動力學（PK）特徵，並與兩種不同的核苷酸逆轉錄酶抑制劑（NRTIs）共同作為組合抗逆轉錄病毒療法（cART) 的一部分 [Articles:25151562, 25151564]。每日一次的劑量、與其他 PIs 相比較少的代謝副作用，以及對藥物抗性具有高障礙，使得 ATV 在增強後，成為對於不良依從性、心血管疾病或糖尿病的 HIV-1 陽性個體的良好選擇 [Articles:15585441, 18722869, 26372383] 成人及青少年抗逆轉錄病毒藥物使用指導方針HIV。與 ATV 代謝相關的主要酶編碼基因中的遺傳變異，已被發現與不良事件及 藥物動力學 的變化有關 ATV。與 ATV 相關的常見不良反應包括高膽紅素血症、化妝品性黃疸、腎結石及膽結石 [Article:26360703。更新的健康與人類服務部 2017 年“成人及青少年抗逆轉錄病毒藥物使用指導方針”現在更偏好整合酶鏈轉移抑制劑（INSTI）方案，而非 PIs，包括 ATV，作為治療初次感染患者的首選方案，並且現在將 ATV/利托那韋 (ATV/r) 與兩種 NRTIs 視為“推薦的、替代的及其他抗逆轉錄病毒方案選擇”，但承認它仍可能是“某些患者的首選方案”成人及青少年抗逆轉錄病毒藥物使用指導方針HIV]。

藥物動力學

ATV 的吸收速度很快，並在劑量後 2 至 2.5 小時達到峰值 ATV 濃度 (Cmax)。當與食物同時服用時，ATV 的吸收會有所改善。ATV 的主要排除途徑是通過膽汁（79% 的給藥劑量），次要途徑是通過尿液（13% 的給藥劑量以代謝物形式排出）。在不同種族、男性和女性之間，以及 HIV-1 陽性受試者與 HIV-1 陰性受試者之間，存在明顯的藥物動力學差異，這些差異尚未得到解釋 [Articles:15585441, 16176117]。此外，還有文獻記載男性和女性在病毒學失敗的時間上存在差異，儘管研究結果相互矛盾 [Articles:25159623, 24253247, 25979186]。

ATV 主要且廣泛地由細胞色素 P450，家族 3，亞家族 A (CYP3A) 多肽同工酶 4 和 5 (CYP3A4/5) 代謝 [Article:16176117]。目前尚不清楚它是否通過擴散進入細胞，或是通過特定運輸蛋白介導進入。已知有機陰離子轉運蛋白 1B1 (OATP1B1)，由溶質載體有機陰離子轉運蛋白家族成員 1B1 (SLCO1B1) 基因編碼，能促進從血液中攝取結合膽紅素，並可能攝取未結合膽紅素和利托那韋。根據至少一項體外研究的結果，ATV 可能是 OATP1B1 的抑制劑 [Article:23750830]。然而，任何 SLCO1B1 的多態性在接受 ATV 的患者中可能實際上是由於利托那韋可能是 OATP1B1 的抑制劑，而不是 ATV，儘管這尚未確定 [Articles:20051929, 22541068, 20102298, 23750830]。ATV 可能是 P-糖蛋白 (P-gp) 的底物，該蛋白由 ATP- 結合盒亞家族 B 成員 1 (ABCB1) 基因編碼，也可能是抑制劑，儘管可能需要更多證據來澄清這種關係 [Articles:20551216, 16355344, 22394315, 24997317, 23224979]。在這裡討論的研究中，沒有任何研究顯示 ATV 與編碼孕烯 X 受體的核受體亞家族 1 組 I 成員 2 (NR1I2) 基因之間存在遺傳關聯，該基因的變異已被研究與 ATV PK 相關，可能是因為它調節 CYP3A4, SLCO1B1, 和 ABCB1 的表達 [Articles:18831695, 24997317, 20921307]。

美國食品藥品監督管理局 (FDA) 批准的藥物 仿單 用於 ATV 表明 ATV 的主要生物轉化 途徑 是單氧化和雙氧化，而次要生物轉化 途徑 包括葡萄糖醛酸化、N-去烷基化、水解、氧化和脫氫 Atazanavir 藥物 仿單。四項研究調查 途徑 的生物轉化 ATV 確認單氧化是 途徑 的主要 ATV 生物轉化，兩項研究明確識別了一個或兩個單氧化產物（M1, M2）的結構，例如“羥基化的苯基丁烷基團”，而另外兩項僅識別了多個“單氧化”的 ATV 代謝物，未具體說明其結構。所有四項研究均檢測到在 ATV 的主要和非主要側面上產生的碳酸酯水解產物（M3, M4），並且三項研究檢測到一個 N-去烷基化代謝物（M5）（圖 1） [Articles:19546238, 21148252, 21148251, 23722954]。在人體血漿、人肝微粒體、肝細胞或小鼠糞便和尿液中評估代謝物的研究中，沒有報告識別出葡萄糖醛酸化的 ATV 代謝物。此外，PubChem 中沒有 ATV 葡萄糖醛酸結構，這與 FDA- 批准的藥物 仿單 的信息相矛盾。當未增強時，ATV 的單氧化和口服清除率 (CL/F) 可能在攜帶至少一個功能版本的 CYP3A5 的個體中發生得更快，與攜帶 功能缺失 的個體相比，因為 CYP3A5*3 (c.219-237 C>T 在 rs776746)、CYP3A5*6 (c. 624 C>T 在 rs10264272) 或 CYP3A5*7 (c.1035_1036 insT 在 rs41303343) [Articles:26892777, 21148251, 19710077]。

利托那韋作為 Atazanavir 的藥物動力學增強劑 利托那韋也是一種蛋白酶抑制劑，但其阻止 CYP3A- 介導的 ATV 代謝的能力使其成為有效的藥物動力學增強劑（或“增強劑”）。當與利托那韋（300 毫克 ATV 和 100 毫克利托那韋；ATV/r）聯合使用時，ATV 的藥物動力學特徵得到改善，並且個體之間的 ATV 藥物動力學 差異減少 [Article:16176117]。未增強的 ATV 的治療在特定情況下獲得 FDA 的批准，儘管歐洲藥品管理局 (EMA) 並未正式批准 [Article:22646049。未使用藥物動力學增強劑的 ATV 不建議用於初次感染的個體、病毒載量非常高的個體（例如 100,000 > 或 = 複製 HIV-1 RNA /mL） Atazanavir 藥物 仿單 成人及青少年抗逆轉錄病毒藥物使用指導方針HIV]，或有先前病毒學失敗（ > 50 複製 HIV-1 RNA/mL）的患者，或孕婦。在特殊情況下，例如減少藥物負擔、改善治療依從性或預防與利托那韋相關的長期毒性，可能會建議不使用藥物動力學增強劑的 ATV [Article:22646049]。

ATV 藥物 仿單 建議不與未增強的 ATV 共同使用，因為已顯示 tenofovir 會降低 ATV 的暴露，主要是通過增加清除。然而，當前對於 tenofovir 對於接受 ATV/r 的受試者的 ATV 暴露影響的共識不太明確：一些研究仍然發現 tenofovir 與 ATV 的暴露減少相關 [Articles:22646049, 18025112, 21649692, 21283017, 21670182]，而其他研究則報告在接受 ATV/r 的患者中對 ATV 的暴露沒有顯著的負面影響 [Articles:24992294, 23392467, 19858926, 17665183, 19897506]。在一項隨機對照的初步研究中，患者在未使用利托那韋的情況下轉換至 ATV，一項 藥物基因體學 友好的劑量 演算法 幫助患者在與 tenofovir 共同使用的情況下維持 ATV 在治療水平 [Article:26174719]。有趣的是，另一項在接受 治療藥物監測（TDM） (TDM) 的台灣患者中進行的研究發現，從 ATV 轉換至未使用利托那韋的 ATV/r 方案的患者中，實際上發現 16.5% 的 tenofovir 組（N =103）但 35.1% 的無 tenofovir 患者（N = 94）有 ATV 濃度低於建議的治療值（P < 0.01）。兩組之間的病毒學失敗時間沒有差異 [Article:26857335]。需要注意的是，在這兩項研究中，僅納入沒有病毒學失敗或抗藥性突變（RAMs）病史的患者。最近的一項五項隨機對照試驗的綜合分析比較了包括 ART 方案的 ATV 與 ATV/r 在治療經驗豐富的受試者中的效果，這些受試者不再建議使用利托那韋。這項研究報告在不使用利托那韋的組別中改善了安全性結果，而不犧牲療效，但作者警告需要進行更長期的療效和安全性研究 [Article:24314017]。

藥效學

HIV-1 蛋白酶 ATV 的靶點是 HIV-1 蛋白酶。ATV 通過阻止 HIV-1 蛋白酶的活性位點，干擾 HIV 病毒顆粒的成熟，使其無法切割病毒的 gag 和 gag-pol 多肽（圖 1） [Article:23886005]。PIs 具有高抗藥性障礙，但某些與抗藥性相關的突變（RAMs）在 HIV-1 蛋白酶中確實會對 ATV 產生抗藥性，並增加對其他 PIs 的易感性，特別是在氨基酸殘基 50 的異亮氨酸轉變為亮氨酸 (I50L)、在殘基 84 的異亮氨酸轉變為纈氨酸 (I84V) 和在殘基 88 的精氨酸轉變為絲氨酸 (N88S)。 知道患者是否攜帶這些突變之一對臨床醫生決定患者最佳治療方案非常有幫助 [Articles:15585441, 16921473, 28208121]。

UGT1A1 底物的葡萄糖醛酸化增加其水溶性，並促進其在膽汁和尿液中的排泄。UDP 葡萄糖醛酸轉移酶 (UGT) 家族的酶負責多種內源性和外源性底物的葡萄糖醛酸化。在人類 UGT 超家族的 19 種功能性酶中，只有 UGT 家族 1 成員 A1 (UGT1A1) 被認為能夠葡萄糖醛酸化膽紅素，這是血紅素代謝的產物。由於 ATV 是 UGT1A1 的競爭性抑制劑，因此在接受 ATV 的患者中，常見的不良反應是非葡萄糖醛酸化（未結合）膽紅素的升高，這種情況稱為高膽紅素血症。由於 UGT1A1 不代謝 ATV，這種關係似乎是一種非靶向的藥效學相互作用。由於 ATV 引起的高膽紅素血症不一定表明肝損傷，但可能導致化妝品性黃疸，並且有擔憂可能會影響某些患者的藥物依從性 [Articles:24492252, 26595536]。

藥物交互作用

許多常用藥物都由主要的 ATV 代謝酶 CYP3A4/5 代謝、抑制或誘導，因此在老年患者中，尤其是多重用藥的情況下，以及與 C 型肝炎、結核病或其他機會性感染（如細菌或真菌）共同感染的患者中，存在高潛在的 藥物交互作用，這在 HIV 個體中是常見的併發症 [Article:26604826。在四名 HIV 陽性患者的病例系列中報告，[[KEEP_51b4CD4a]] 和利托那韋的 Cmin 和 AUC 只在接受伏立康唑（triazole 抗真菌劑）的患者中 中等建議 下降 [Article:25155930]。最近的一項健康志願者研究報告指出，與伏立康唑共同使用 ATV/r 也導致 ATV Cmin 降低 20-30%，無論伏立康唑的主要代謝酶的代謝者 表現型 為何 CYP2C19。雖然 CYP2C19 是主要的代謝酶，但伏立康唑也由 CYP3A4 代謝 [Article:28277330]。該研究還發現，伏立康唑與 ATV/r 共同使用導致在 CYP2C19 廣泛代謝型（Extensive metabolizer） 表現型 中的伏立康唑暴露降低，而在 CYP2C19 弱代謝型（Poor metabolizer） 表現型 中的伏立康唑暴露增加，作者將此歸因於利托那韋的 CYP2C19 誘導 [Article:27432796]。FDA- 批准的藥物 仿單 用於 ATV 也提供了對於同時服用 H2 受體拮抗劑、質子泵抑制劑（PPIs）、抗酸劑或緩衝型地達諾辛的具體劑量安排和劑量建議，因為 ATV 的吸收依賴於低胃酸 [Articles:15585441, 16176117, 24595498。其他由 UGT1A1 大量代謝的藥物，如癌症藥物伊立替康，由於高毒性潛力而被禁用 Atazanavir 藥物 仿單] [Article:15585441]。

藥物基因體學 的 ATV/r

UGT1A1 吉爾伯特綜合症的特徵是由於 c.-53_-52 (TA)6 > (TA)7 等位基因 的純合性導致的膽紅素輕微和間歇性升高 UGT1A1 在 rs8175347 (*28) 中。UGT1A1 *28 等位基因 由七個胸腺嘧啶-腺嘌呤 (TA) 串聯重複組成，位於 UGT1A1 的啟動子區域，正常情況下有六個 (UGT1A1 *1 等位基因）。*28 等位基因 導致 UGT1A1 蛋白表達減少約 50%。同樣，*37 ((TA) 8) 等位基因 也相對於 *28 減少了 UGT1A1 的轉錄活性，而 *36 ((TA)5) 等位基因 在 UGT1A1 中導致相對於 *28 的轉錄活性增加 [Article:26595536]。*36 和 *37 等位基因 在白人和亞洲人群中較為罕見，但在西非和撒哈拉以南非洲人群中更為常見 [Article:21309756]。UGT1A1*6 等位基因 (c.211 G>A 在 rs4148323)，導致一種錯義突變 (G71R)，在東亞裔個體中更為普遍，但尚未發現與 ATV- 相關的高膽紅素血症 [Article:]20504240。

*28/*28 基因型在接受 ATV 的患者中反覆顯示與高膽紅素血症相關，並且有一些證據表明 同型合子（Homozygous） 基因型也可能與藥物停用相關 [Articles:17058217, 19710077, 23148286, 16170755, 21288825, 17148966, 20504240, 26417955]。最近的一項研究在 321 名患者中報告了 rs887829 的 T 等位基因 在 UGT1A1 的啟動子區域（c.-364 C>T）與膽紅素相關的停用之間的關聯。所有受試者中 TT 基因型（與 CC 基因型相比）的膽紅素相關停用的危險比 (HR) 為 7.3 (95% CI: 1.7–31.5; P = 0.007)。然而，當按種族分層時，白人受試者（N = 152）的停用危險比 (HR) 為 14.4 (95% CI: 2.6–78.7; P = 0.002)，但黑人受試者（N = 153）的危險比 (HR) 為 0.8 (95% CI: 0.05–12.7; P = 0.87)。作者推測，如果由於高膽紅素血症引起的黃疸在膚色較深的個體中不那麼明顯，這可能解釋了黑人受試者與白人受試者之間膽紅素相關停用的減少 [Article:29117017。早期的一項全基因組關聯研究 (GWAS) 涉及 475 名接受 ATV/r 作為 AIDS 臨床試驗方案組的患者，先前發現 rs887829 的 T 等位基因 在 [] 的啟動子區域（c.-364 C>T）與膽紅素濃度峰值的增加相關 (P=6.4×10–12) [Article:24557078]。T 等位基因 幾乎與 連鎖不平衡 完全連鎖，這將允許僅在 rs887829 進行基因分型，從而促進 UGT1A1 *28 的檢測。早期的一項研究報告指出，rs887829 的 TT 基因型與膽紅素相關的 ATV/r 藥物停用的累積發生率相關 (P = 9.3×10–14)，當在 481 名黑人、白人和西班牙裔患者中進行評估時 [Article:26180834]。

膽結石在接受 ATV/r 治療的 HIV 陽性個體中不常見，但長期（>2 年）治療可能會增加膽結石的發生率。一項對 890 名日本患者的研究顯示，治療持續時間超過 2 年與膽結石的可能性增加之間存在正相關，儘管在多變量分析中未達到統計顯著性 [Article:24379301]。與這些發現一致的是，一項回顧性觀察研究報告了 14 名接受 ATV 治療的患者發展為複雜性膽結石，報告中指出在四名患者中，100% 的膽結石由 ATV 組成 [Article:22820540]。接受 ATV/r 治療的患者與接受其他經利托那韋增強的蛋白酶抑制劑的患者之間，膽結石的發生率並未發現差異 [Article:23875004]。一項對 910 名 HIV- 陽性個體的回顧性 藥物基因體學 研究報告，接受 治療藥物監測（TDM） 和腹部超聲檢查的患者中，未發現 UGT1A1 *28 或 rs2032582 (c. c.2677 A>C/T) 在 ABCB1 (也稱為 MDR1 2677A>C/T) 與膽結石風險之間存在關聯 [Article:26360703]。

腎結石在接受 ATV/r 治療的患者中也不常見，但在治療超過一年的患者中發生率可能會增加 [Articles:25394067, 17502736]。兩項研究報告指出，接受 ATV/r 治療的患者與其他 PIs（達魯那韋、福沙匹韋和洛匹那韋）相比，腎結石的發生率較高，無論是否使用利托那韋 [Articles:24130871, 22820542]。一項對 71 名接受 ATV/r 治療的日本患者的 藥物基因體學 研究報告指出，在 UTR 的 3' 非翻譯區域內的三個單核苷酸多態性（SNPs）與腎結石相關：在 rs10929303 (c.*211T>C) 的 CT 基因型與 CC 基因型相比（調整後 OR 3.7 (95% CI 1.13-11.9; P=0.030)）、在 rs1042640 (c.*339G>C) 的 CG 基因型與 CC 基因型相比（調整後 OR 5.8 (95% 1.56-21.3; P= 0.009)）以及在 rs8330 (c.*440G>C) 的 GG 或 CG 基因型與 CC 基因型相比（調整後 OR 5.8 (95% CI 1.56-21.3; P= 0.009)）。與腎結石風險增加相關的其他因素包括血清膽紅素濃度升高和 C 型肝炎共同感染 [Article:25151207]。

其他 UGT1A 變異 UGT1A 基因座的結構複雜，涉及一組共享的編碼外顯子和每個基因的替代第一外顯子 [Article:24492252]。由於整個 UGT1A 基因座的跨度小於 200,000 個碱基，因此位於 UGT1A 基因上游邊界內的變異可能與 UGT1A1 的變異相關。在一項對接受 ATV/r (N=106) 的 HIV-1 陽性患者的研究中，發現額外的 UGT1A 變異與高膽紅素血症的嚴重程度相關。患者在 UGT1A3 的 rs3806596 (c.861+35196 T>C) 和 UGT1A7 的 rs7586110 (c.855+44504 T>G) 的啟動子區域進行了基因分型。它們還在 單倍型 進行了基因分型，該基因導致 UGT1A7 中的兩個氨基酸變化 (UGT1A7 129K/131K)，而這 單倍型 是由幾個可能的單核苷酸變化所導致，作者未對其進行區分 [Article:24492252]。rs3806596 CC、rs7586110 GG，以及 UGT1A7 129K/131K 和 UGT1A1 *28 被指定為“同型合子（Homozygous） 單倍型”。患者根據高膽紅素血症的嚴重程度從 0 級（<19 µmol 膽紅素/L）到 3-4 級 (= 43 µmol /L 膽紅素) 進行排序，並比較各組之間的 同型合子（Homozygous） 單倍型 的頻率，以及與健康對照組的比較。健康對照組中 同型合子（Homozygous） 單倍型 的發生率為 9.6%，但在嚴重（3-4 級）高膽紅素血症的個體中為 41.2%（P< 0.0001）。所有六名 4 級高膽紅素血症患者（嚴重 = 85 µmol 膽紅素/L）均具有 同型合子（Homozygous） 單倍型 [Article:17058217]。當對 rs3806596、rs7586110 和 rs17863778 進行分析時，在一項大型全基因組關聯研究 (GWAS) 中，475 名接受 ATV/r 的患者未發現與高膽紅素血症發展的可能性增加相關，經過 rs887829 T 等位基因 的存在進行校正 [Article:24557078]。

ABCB1, SLCO1B1, NR1I2 P-gp 轉運蛋白介導許多外源性物質的外排，因此其功能是藥物 藥物動力學 的重要決定因素。三個多態性在 ABCB1 中，rs1045642 (c.3435A>G)、rs2032582 (c.2677A>C/T) 和 rs1128503 (c.1236 A>G) 已被徹底研究，因為它們對許多藥物的影響 [Article:20216335]。兩項小型研究（N= 88 和 N= 37）報告未發現 ATV C血清谷濃度（Ctrough） 在 HIV-1 陽性受試者與 rs1045612 [Articles:25622064, 17324111] 或 rs2032582 [Article:17324111]。在 188 名 HIV-1 陽性受試者中，接受 ATV/r 的 GG 基因型與 ATV 的血漿濃度相比 AA 或 AG 基因型（P< 0.01）增加，且 A 等位基因 與較低的 ATV 濃度獨立相關 [Article:17148966]。當同時評估三個 ABCB1 SNPs（rs1128503 G、rs2032582 C 和 rs1045642 G）時，在接受 ATV/r 的健康志願者中，清除率 (CL/F 以 L/h/kg 計) 在零 GCG 拷貝（0.1）與一個（0.073）或兩個（0.070）拷貝的受試者中最快（P < 0.03）。在控制了 CGC 拷貝數後，種族和性別不再與 ATV CL/F 相關（P = 0.86 和 P = 0.21，分別）[Article:19710077]。

在一項評估 ATV 和利托那韋在血漿和外周血單核細胞（PBMCs）中的濃度的研究中，三十五名 HIV-1 陽性受試者中，rs2032582 的 AC 和 CC 基因型與 ATV 細胞內：血漿濃度比率較高相關（P = 0.007），且血漿 ATV 濃度顯著較低（P= 0.043）。沒有其他 SNP 與 ATV 的細胞內或血漿濃度相關，儘管 CC 和 CT 在 rs4149056 (c.521T>C) 的 SLCO1B1 和 AG 和 GG 在 rs1523130 (c.-1663T>C) 的 NR1I2 與利托那韋的細胞內濃度增加相關 [Article:24997317]。這得到了 AIDS 臨床試驗組的發現支持，該組發現 rs1045642 或 rs1128503 在 ABCB1 中，或在 rs4149056 在 SLCO1B1 中與 ATV 清除率無關 [Article:24557078]。總的來說，幾乎沒有證據表明 rs1045642 的 G 等位基因 與 ATV 的暴露增加之間存在潛在關聯，還需要更多研究來確認這一點。兩項額外的研究報告未發現 ABCB1 的多態性與膽結石或腎結石風險之間存在顯著關聯 [Articles:25151207, 26360703]，第三項研究則未發現 rs2472677 (c.-22-7659C>T) 在 NR1I2 或 rs1045642 在 ABCB1 中與接受 ATV/r 的患者藥物停用的可能性之間存在關聯 [Article:21288825]。

藥物基因體學 的 Atazanavir 無利托那韋

UGT1A1 在一項單臂、開放式 仿單 的兩階段研究中，三十一名 HIV- 陰性志願者根據基因決定的 CYP3A5 表達者狀態分組，ATV 單獨給藥七天，隨後再給藥 ATV/r 七天，並在第七天和第十四天評估 藥物動力學 和膽紅素濃度。在未增強的階段，具有 UGT1A1 *1/*1 和 UGT1A1 *1/*28 基因型的受試者的間接膽紅素濃度中位數增加顯著低於具有 UGT1A1 *28/*28 基因型的受試者（P< 0.003）[Article:19710077]。

在一項針對 HIV-1 陽性受試者的初步研究中，這些受試者曾接受 ATV/r 作為 ART 的一部分，評估膽紅素濃度、免疫學、病毒學和代謝結果，以確定轉換至未使用利托那韋的 ATV 是否對攜帶 UGT1A1 *28 的患者有益。具有一個或兩個拷貝的 UGT1A1 *28 的受試者轉換至未增強的 ATV 方案，並在評估時其總膽紅素顯著低於基線（1.82 mg/dL 對比 4.09 mg/dL）（P < 0.001）。此外，這些差異伴隨著脂質譜和肝酶（伽馬-GT 和轉氨酶）的改善，而療效未發生變化：在轉換的 24 名患者中 HIV-1 無法檢測到，且在 48 週內任何患者的 CD4 T 細胞計數均未發生變化 [Article:22661571]。

CYP3A5 在未使用利托那韋的情況下，ATV 藥物動力學 的變異性被歸因於存在的變異，這些變異在缺乏功能的情況下更為常見。攜帶任何兩個非功能性 等位基因 的個體通常被稱為“非表達者”，相對於攜帶一個或兩個功能性 等位基因 的個體，這些個體被稱為“表達者”。在上述的兩階段研究中，三十一名 HIV- 陰性志願者在研究的前七天接受 400 毫克的 ATV，未使用利托那韋，ATV 在第七天的 CL/F 比“表達者”組快 1.39 倍，相較於“非表達者”組（P=0.045）。在表達者與非表達者之間，最低濃度 (Cmin) 較低，半衰期較短，但未達顯著性。在 Cmax 或 AUC 中未見顯著差異，且根據表達者狀態的差異僅在非非裔美國人（NAA）男性和女性中觀察到。然而，在非裔美國人 (AA) 組中，根據 CYP3A5 表達者狀態的 CL/F 差異在男性 (N=6) 或女性 (N=7) 中未觀察到，儘管數量較少使得這一點難以自信解釋。在控制 GCG 單倍型 的存在時，CYP3A5 表達者的 CL/L 仍然快於非表達者（P =0.01）[Article:19710077]。

在該研究的後續中，對十四個原始血漿樣本進行了重新分析，以確定 ATV 藥物動力學 與 ATV- 代謝物與 ATV 的比率之間的關係，並在 AA 和 NAA 受試者中比較表達者組之間的差異時發現了顯著差異。在 NAA 組中，ATV AUC 在非表達者中比表達者高 1.8 倍。ATV AUC 在 AA CYP3A5 表達者中比 NAA CYP3A5 非表達者高 2.4 倍。在 AA 組中，CYP3A5 表達者與非表達者之間未見顯著差異，儘管在 AA 和 NAA 的 CYP3A5 表達者組中，M1: ATV 比率始終較高 [Article:21148251]。

在第三次後續研究中，重新評估了 ATV 的藥物動力學參數，並使用包含額外臨床和遺傳變異的群體藥物動力學模型進行評估 (CYP3A4/5, ABCG2, NR1I2, 和 SLCO1B1）。在這項研究中，ATV CL/F 在 CYP3A5 非表達者中慢 26%，在攜帶一個或兩個拷貝的 ABCB1 GCG 單倍型 的受試者中慢 33%，在攜帶一個或多個 CYP3A4 *1B 等位基因 的受試者中慢 31%（P=0.0074）。作者還發現 CYP3A5 表達者狀態與 [] 基因型之間的相互作用。與 CT 和 TT 基因型相比，CC 基因型在 CYP3A5 非表達者中與 CL/F 低 37% 相關，而在 CYP3A5 表達者中與 CL/F 快 63% 相關。與 CL/F 低相關的其他人口統計因素包括非裔美國人種族（減少 33%）、女性性別（減少 25%）和年齡（30 歲以上每年減少 1.7%）[Article:22394315]。

一項回顧性資源有限環境中抗病毒藥物評估研究的子集包括 69 名未接受治療的 HIV- 陽性受試者，這些受試者來自美國、秘魯和南非，接受 ATV 無利托那韋治療。在四週和八週時收集了一個血漿樣本，並使用群體藥物動力學建模來預測 CL/F 和 C24、代謝物與母體化合物比率（M1: ATV 和 M2: ATV）以及根據 CYP3A5 表達者狀態或基因型的病毒學失敗的可能性。CYP3A5 表達者的病毒學失敗可能性顯著降低（OR 0.95 (95% CI 0.89-1)），與 CYP3A5 非表達者相比（OR 0.73 (95% CI 0.57-0.94) P=0.026），在 72 週時。經過種族和性別調整後，未發現 ATV CL/F、C24、M1:ATV 或 M2:ATV 與 CYP3A5 表達者狀態之間存在顯著關聯，或在排名分析中。當根據基因型而非 CYP3A5 狀態對受試者進行分組時，發現 ATV CL/F 在 CYP3A5 *1/*1 的受試者中顯著較快，相較於 CYP3A5 *1/*3 和 CYP3A5 *3/*3（P=0.0006），並且在調整種族和性別後與 *1/*3 的差異（P= 0.001）。令人驚訝的是，CYP3A5 *1/*6 基因型與較快的 CL/F 相關（15.7 (14.6-16.8)），相較於 CYP3A5 *1/*1 基因型（12.4 ng/ml） (11.6-13.4)（P= 0.004），即使在調整種族和性別後。CYP3A5 基因型與 C24、M1: ATV 或 M2: ATV 之間未發現關聯，經過種族和性別調整或在排名分析中 [Article:26892777]。

ABCB1, SLCO1B1, NR1I2 在一項兩階段的研究中，健康志願者接受 ATV 隨後接受 ATV/r，確定了多個藥物動力學參數，如 CL/F 和 ATV 的 Cmin。在未使用利托那韋的階段，ATV CL/F 在零拷貝的受試者中報告為較快，且 Cmin 在零拷貝的受試者中報告為較低，分別與一個或兩個拷貝的 GCG 單倍型（P < 0.007 對於 CL/F 和 P < 0.02 對於 Cmin）。GCG 單倍型 的純合性也與較高的膽紅素濃度相關，相較於零拷貝（P = 0.036）。[Article:19710077]。在一項針對 74 名僅接受 ATV 的白人患者的研究中，僅在 ABCB1 的 rs1045642 的 G 等位基因 被發現與較高的血漿濃度中位數相關，且在 GG 基因型患者中中位數 ATV Cmin 也較高，相較於 AA 和 AG 基因型（P < 0.01）。GG 基因型患者中有更大比例（92%）的受試者膽紅素濃度超過正常上限 (ULM > 1.3 mg/dl)，相較於 AG（67%）(P<0.05) 或 AA 基因型（41%）(P<0.05) [Article:16355344]。

在 NR1I2, SLCO1B1 和 ABCB1 的多態性也在 PEARLS 研究中進行了評估。該研究包括來自秘魯、南非和美國的各種族裔的 69 名患者（N = 69），這些患者與未增強的 ATV 共同使用地達諾辛-EC + 恩曲他濱。在該研究中，rs2472677 的 CT 基因型在 NR1I2 中與 ATV C24 的顯著降低相關（48.4 ng/ml），相較於 CC（126.8 ng/ml）或 TT 基因型（172.6 ng/ml）（P = 0.01 和 P = 0.007，分別），即使在種族和性別調整後。具有兩個拷貝的 ABCB1 GCG 單倍型 的受試者與具有一個拷貝的受試者相比，ATV C24 降低，但在種族和性別調整後或在排名分析中未顯示顯著相關性。無論是 rs2306283，還是 rs4149056 在 SLCO1B1 與 CL/F、C24、M1: ATV 或 M2: ATV 之間均未發現相關性 [Article:26892777]。這與另外兩項研究相矛盾，這些研究中 HIV-1 陽性患者接受 ATV 無利托那韋治療。在第一項研究中（N = 109；26% 女性，種族不明），rs2472677 的 TT 基因型與 ATV 的較低中位數 血清谷濃度（Ctrough） (Ctrough) 相關（34 ng/mL 對比 152 ng/mL；P = .001），並且在兩個隊列中增加了 ATV 濃度低於最低有效濃度 150 ng/mL 的可能性（OR 18 95% CI (2.1 -153.9) P = 0.008）。此外，tenofovir 在任何組中均未與 Ctrough 相關 [Article:18831695]。在第二項研究中，該研究使用了來自同一隊列的許多受試者以及一個新隊列（N = 182；64% 男性），使用群體藥物動力學建模顯示，rs2472677 的 CT 和 CC 基因型在 NR1I2 中與 CL/F 增加 17.2% 相關，相較於 TT 基因型 [Article:20921307]。

最後，一項隨機對照的初步研究調查了基於 藥物基因體學 的劑量是否能改善 ATV 的藥物動力學特徵，這些患者因毒性、耐受性或劑量簡化問題而轉換至 400 毫克 ATV，未使用利托那韋。藥物基因體學 指導的劑量組（N = 40）被分配到根據三個不同 SNP 的基因型指導的劑量計劃：rs2472677 在 NR1I2、rs1045642 在 ABCB1 和 rs4149056 在 SLCO1B1。rs2472677 的 TT 基因型、rs1045642 的 AA 或 AG 基因型，以及 rs4149056 的 TT 基因型被視為“不利基因型”，因為它們之前已與 ATV 的暴露降低相關。每個不利基因型給予一分，具有兩到三分的患者接受 200 毫克的 ATV 兩次每日劑量，以改善 ATV 的暴露，而具有零或一分的患者則接受 400 毫克的 ATV 每日一次劑量。非 藥物基因體學 指導的劑量組（N=40）則無視基因型，接受 400 毫克的 ATV 每日一次劑量。藥物基因體學 組的 ATV Ctrough 的幾何均值為 253 ng/mL (150–542)，而標準劑量組為 111 ng/mL (64–190)。此外，藥物基因體學 組中 75.7% 的受試者的 ATV C血清谷濃度（Ctrough） 在治療範圍內（>150 ng/ml），而標準劑量組中僅有 38.9% 的受試者達到（P = 0.001; RR 4.89, 95% CI 1.79–13.38