CPIC 指南註解：ondansetron 與 CYP2D6 基因
摘要
CPIC 對於 ondansetron 的劑量指引建議為 CYP2D6 超快速代謝型（Ultrarapid metabolizer）s 選擇替代藥物。建議選擇的替代藥物不應主要由 CYP2D6 代謝（例如：granisetron）。該指引自原始發表後已更新。請參閱指引註釋以獲取更多資訊。
為特定註釋指定基因型或表現型
註釋
此註釋基於CPIC® 關於ondansetron和tropisetron及CYP2D6的指引。
2019年10月更新
CYP2D6基因型到表現型翻譯變更：截至2019年8月，CYP2D6基因型到表現型翻譯在指引（如CPIC和DPWG）和臨床基因檢測實驗室之間存在一些不一致。CPIC最近進行了一項修改的德爾菲項目，以獲得國際CYP2D6專家小組對統一系統的共識，用於翻譯CYP2D6基因型到表現型 更多信息。對CPIC先前系統的修改包括將CYP2D6*10 等位基因的活性分數計算值從0.5降至0.25，並將活性分數為1的表現型分配從正常代謝型（Normal metabolizer）更改為中間代謝型（Intermediate metabolizer）（所有先前和新表現型分組的表格）。
因此，CYP2D6 等位基因功能表、CYP2D6基因型到表現型表中已進行以下更改（請參閱下表）：
- 雙倍型導致活性分數為1的從CYP2D6 正常代謝型（Normal metabolizer）更改為CYP2D6 中間代謝型（Intermediate metabolizer）分配。
- 此指引中建議的影響：由於此指引中的建議在CYP2D6正常和中間代謝型（Intermediate metabolizer）之間沒有差異，因此目前發布的正常和中間代謝型（Intermediate metabolizer）的建議將保持不變。
- 所有包含CYP2D6*10 等位基因的雙倍型的活性分數已相應更新（活性分數更改為反映*10的較低值0.25）。在共識項目之前，重複的功能正常 等位基因與*10 等位基因的組合導致活性分數為2.5，這轉化為超快速代謝型（Ultrarapid metabolizer）。CYP2D6*10的較低值0.25導致這些等位基因組合的活性分數為2.25，根據共識項目轉化為正常代謝型（Normal metabolizer）。請參閱所有先前和新表現型分組的表格。
- 此指引中建議的影響：此指引的作者目前正在審查受影響的活性分數（AS為2.25）的證據，並將相應更新此網頁和相關表格。
2016年12月
- 關於使用藥物基因組學測試進行ondansetron劑量調整的指引已由臨床藥物基因體學實施聯盟（CPIC）於《Clinical Pharmacology and Therapeutics》期刊發布（CPIC）。
- 2016年ondansetron劑量指引摘錄：
- "基因重複已被證明與ondansetron的較高代謝和清除率相關，導致血漿濃度-時間曲線下面積降低。這在臨床上轉化為對ondansetron和tropisetron的反應減少，特別是在CYP2D6 超快速代謝型（Ultrarapid metabolizer）中增加嘔吐風險。如果已知CYP2D6基因型，應考慮使用不被CYP2D6代謝的替代5-HT3受體拮抗劑止吐藥（例如，granisetron）。"
- "在撰寫本文時，尚無關於CYP2D6基因型對兒科人群中ondansetron或tropisetron反應影響的數據，儘管沒有理由懷疑CYP2D6基因變異會在兒童與成人中對該藥物的代謝產生不同影響。由於新生兒（<1個月大）的CYP2D6催化活性主要依賴於發育方面，CYP2D6在這一患者群體中的影響可能與成人或年長兒童不同。"
- 下載並閱讀：
表1：基於CYP2D6 表現型/基因型的ondansetron劑量建議
改編自2016年指引手稿的表1和表2。
| CYP2D6 表現型 | 活性分數 | CYP2D6基因型a | 雙倍型的例子 | 影響 | 治療建議 | 建議等級b | 考慮替代5-HT3受體拮抗劑止吐藥c |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 超快速代謝型（Ultrarapid metabolizer） | >2.0 | 攜帶功能等位基因重複的個體 | *1/*1xN, *1/*2xN, *2/*2xNd | 與正常代謝型（Normal metabolizer）相比，代謝增加至較不活躍的化合物，並與ondansetron和tropisetron的反應減少（即嘔吐）相關。 | 選擇不主要由CYP2D6代謝的替代藥物（即granisetron）。e | 中等建議 | Dolasetron、palonosetron和ramosetron也由CYP2D6代謝。關於利用CYP2D6基因變異指導這些藥物使用的證據有限。 |
| 正常代謝型（Normal metabolizer） | 2.0-1.0f | 攜帶兩個功能正常 等位基因、或兩個功能減弱 等位基因、或一個功能正常和一個功能缺失 等位基因、或一個功能正常和一個功能減弱 等位基因、或導致活性分數為1.0-2.0的重複等位基因組合的個體 | *1/*1, *1/*2, *1/*4, *1/*5, *1/*9, *1/*41, *2/*2,*41/*41 | 正常代謝 | 以建議的起始劑量開始治療。 | 強烈建議 | |
| 中間代謝型（Intermediate metabolizer） | 0.5 | 攜帶一個功能減弱和一個功能缺失 等位基因的個體 | *4/*10,*4/*41, *5/*9 | CYP2D6 中間代謝型（Intermediate metabolizer）的數據非常有限 | 基於CYP2D6基因型的臨床影響證據不足。以建議的起始劑量開始治療。 | 無建議 | |
| 弱代謝型（Poor metabolizer） | 0 | 攜帶功能缺失al 等位基因的個體 | *3/*4,*4/*4, *5/*5, *5/*6 | CYP2D6 弱代謝型（Poor metabolizer）的數據非常有限 | 基於CYP2D6基因型的臨床影響證據不足。以建議的起始劑量開始治療。 | 無建議 |
a 等位基因功能的分配和等位基因功能的引用，請參閱CYP2D6 等位基因定義表和CYP2D6 等位基因功能表。
b 評分方案在2016年補充中描述
c CPIC建議強度：無建議。請參閱補充中描述的評分方案。
d 其中xN表示CYP2D6基因拷貝數。對於具有CYP2D6重複或多重的個體，請參閱補充數據以獲取有關如何將雙倍型轉化為表現型的更多信息。
e 藥物交互作用和其他患者特徵（例如，年齡、腎功能和肝功能）應在選擇替代療法時考慮。
f 活性分數為1.0的患者可能被某些參考實驗室分類為中間代謝型（Intermediate metabolizer）。
Ondansetron 途徑, 藥物動力學/藥效學
概括
圖示顯示了抗嘔吐藥Ondansetron的藥物動力學和藥效學。
描述
引言
Ondansetron 是一種第一代 serotonin（5-羥色胺或 5-HT）受體拮抗劑，能夠結合到 5-HT3 受體。它是一種含有碳和氮環的卡巴唑化合物，與 serotonin 具有結構相似性，使其能夠結合到 5-HT3 受體並發揮其臨床效果 [Articles:12608887, 27988869].
Ondansetron 可單獨使用或與其他止吐藥聯合使用，以減少 噁心和 嘔吐，適用於接受手術或化療的患者 [Articles:1689807, 2146401, 15190136, 27988869]。 它的療效與其他 5-HT3 受體拮抗劑相似，除了 格拉司琼[[KEEP_0fe8268a]]，該藥在某些研究中顯示出更高的療效 [Articles:9506240, 11147601, 11760147, 17530482, 17205281]。 Ondansetron 最常見的副作用包括 頭痛、頭暈和 腹瀉，此外還有報告指出在 Ondansetron 使用後出現心臟效應 [Articles:12401905, 17530482].
藥物動力學
Ondansetron 通常以口服片劑形式提供 [Articles:1356742, 8129159, 11736884, 15976206]。 其他給藥形式，包括注射劑型，已被研究，但在撰寫時尚未上市 [Articles:17822864, 20020823, 22137964, 24486335, 25581856, 24919508, 26316701]。 口服 Ondansetron 的 Tmax 約為 3 小時，血漿半衰期在 3-6 小時之間 [Articles:2533895, 8129159, 15098801, 25581856]。 顯著的是，Ondansetron 的血漿濃度與療效之間沒有相關性。藥效動力學因素被認為比藥物代謝動力學因素更可能影響療效，如下文 藥效學 部分所討論 [Articles:2533895, 2145930, 15168080, 19967488, 21073811].
隨著年齡增長，Ondansetron 的清除率在兒童和成人中均有所下降 [Articles:2533895, 1839313, 1531044, 7554705]。 老年患者的 Cmax 和 AUC 相較於年輕患者有所增加，這可能是由於與年齡相關的肝功能減退。老年患者在穩態劑量下的分佈容積也增加，排泄半衰期延長 [Articles:2533895, 1839313, 1531044]。 這一普遍趨勢的例外是 6 個月以下的患者，其 Ondansetron 的清除率低於年長的兒童患者 [Articles:19798490, 25670522]。 這可能是因為 CYP3A4，被認為介導大部分 Ondansetron 代謝的酶，在 6 個月以下的嬰兒中活性降低 [Articles:8591723, 16802850].
在肝功能不全的患者中，Ondansetron 的血漿清除率顯著降低，導致這些患者的 AUC 和半衰期增加，與健康對照組相比 [Articles:8485026, 8690814]。 口服形式的 Ondansetron 研究表明，可能存在基於性別的 Ondansetron 代謝差異。研究發現女性的 AUC 和 Ondansetron 的生物利用度顯著增加，此外與男性相比，Cmax 也有非顯著增加 [Articles:1531044, 15098801]
在妊娠期間，藥物動力學 的 Ondansetron 已被研究。在一名孕婦的案例研究中，口服 Ondansetron 的清除率在妊娠期間增加，導致 Cmax 和 AUC0-8 的降低 [Article:27374186]。 Ondansetron 也被發現能夠穿過胎盤，在妊娠早期可在胎兒組織和羊水中檢測到。然而，應注意的是 Ondansetron 不被認為會導致胎兒畸形 [Articles:16584287, 25670522].
由於 Ondansetron 通常被處方用於控制化療引起的噁心和嘔吐 (CINV)，了解 Ondansetron 與化療藥物之間的相互作用非常重要。儘管 Ondansetron 藥物動力學 似乎不受化療藥物的影響 [Article:7929872，但有證據表明 Ondansetron 可能會改變化療的藥物動力學參數。接受 順鉑 或 環磷酰胺] 的腫瘤科患者，與未服用 Ondansetron 的患者相比，兩種化療藥物的 AUC 水平降低 [Articles:9788577, 10435726]。 這種相互作用的確切原因尚不清楚，但可能涉及 CYP3A4 在環磷酰胺的情況下的抑制 [Article:9788577].
報告了許多其他 藥物交互作用 涉及 Ondansetron 的情況。神經激肽-1 受體拮抗劑 阿普利匹坦，通常與 5-HT3 受體拮抗劑如 Ondansetron 一起使用以控制噁心和嘔吐。在一項對 19 名患者的交叉研究中，這些患者同時接受阿普利匹坦和 Ondansetron 或 Ondansetron 單獨使用，發現阿普利匹坦可以在同時給藥時導致 AUC 增加約 15% [Article:12867217]。 這似乎主要是由於阿普利匹坦作為 中等建議 CYP3A4 抑制劑的作用 [Article:12891225]，然而這種相互作用不被認為對患者產生臨床影響 [Article:20734049].
相反，利福平 會減少口服和靜脈注射 Ondansetron 的暴露，顯著降低 AUC 和 Ondansetron 的半衰期。它還會使 Ondansetron 的生物利用度降低 33%。這被認為是由於利福平對 CYP3A4 和可能的 CYP1A2 的誘導 [Article:10223773].
吸收與分佈
口服 Ondansetron 的生物利用度約為 60%，並在給藥後迅速被吸收到血漿中 [Articles:2533895, 10223773]。 當與食物同時給藥時，Ondansetron 的暴露增加約 17% [Article:7965657]。 吸收後，約 80% 的 Ondansetron 與血漿蛋白結合 [Articles:8690814, 22112579]，在肝功能不全的患者中觀察到結合減少 [Article:8690814].
代謝
Ondansetron 在肝臟中經歷首過代謝 [Articles:8690814, 16528908]。 隨後，主要通過在吲哚環的 6、7 或 8 位進行羥基化來代謝 [Articles:2533904, 11114092]，還會形成一些次要代謝物，包括 N-demethylondansetron [Article:8013282]。 這些羥基化代謝物可以在血清中檢測到，但 7-hydroxyondansetron 和 8-hydroxyondansetron 通常是主要的代謝物 [Articles:2533904, 17701832]。 這些羥基化代謝物可以進一步進行葡萄糖醛酸化或硫酸化 [Article:2533904].
Ondansetron 的代謝由多種酶進行，包括 CYP1A1, CYP1A2, CYP3A 和 CYP2D6 [Article:8013282]。 雖然 CYP3A 被認為介導大部分 Ondansetron 的代謝 [Article:8591723]，但代謝物 7-hydroxyondansetron 和 8-hydroxyondansetron 的形成似乎主要由酶 CYP1A2 負責，該酶在 途徑 圖像上以星號標示 [Article:8591723]。 CYP2D6 在 Ondansetron 的羥基化中也扮演次要角色，介導約 30% 的總 Ondansetron 代謝 [Articles:8013282, 8591723, 8861656].
CYP3A 和 CYP2D6 在 Ondansetron 代謝中的不同貢獻可以通過 Ondansetron 對每種酶的結合親和力的差異來解釋。Ondansetron 與 CYP3A4 形成四個 π-π 疊加相互作用，導致其結合親和力增加，而 CYP2D6 只有一個 π-π 疊加相互作用和一個氫鍵 [Article:20201779].
應注意，許多 體外 實驗研究 Ondansetron 的代謝使用的 Ondansetron 濃度高於 Ondansetron 在體內 的峰值血漿濃度 [Articles:8013282, 12416899]。 因此，在將這些 體外 實驗的結果推廣到 Ondansetron 的代謝 在體內 時應謹慎。事實上，至少有一項研究發現，來自 體外 代謝實驗的數據與 體內 實驗的數據幾乎沒有相關性 [Article:17701832].
排泄
約 10% 的原始劑量 Ondansetron 以未變化的形式通過尿液排泄，另外 34-43% 在給藥後 24 小時內以代謝物形式排泄 [Article:2533895].
藥效學
Ondansetron 防止從腸道內分泌細胞釋放的 serotonin 與相鄰的迷走神經感覺神經元上的 5-HT3 受體結合。這種對 5-HT3 受體的阻斷通過減少迷走神經信號傳遞和隨後在腦幹釋放 serotonin 來減少噁心和嘔吐 [Article:11090957]。 重要的是要注意，serotonin 信號傳導並不是刺激噁心和嘔吐的唯一機制，因此 Ondansetron 不能用於治療所有噁心和嘔吐的情況 [Article:11090957].
Ondansetron 已被發現占據約 50% 的 5-HT3 受體，但受體佔用存在個體間的巨大差異 [Article:19967488]。 Ondansetron 的療效似乎至少部分與 5-HT3 受體的佔用水平相關 [Articles:15168080, 19967488].
Ondansetron 與 5-HT3 受體的結合已被詳細研究。使用小鼠 5-HT3 受體的研究顯示，結合是通過 Ondansetron 與受體的 Trp183 殘基之間的陽離子-π 相互作用介導的。這與 serotonin 與 5-HT3 受體的結合模式相似 [Article:22873819]。 與 帕洛諾司琼（另一種 5-HT3 受體拮抗劑）不同，Ondansetron 的結合不會導致 5-HT3 受體的內化 [Article:19836386].
體外 的研究顯示，除了與 5-HT3 受體結合外，Ondansetron 可能還與其他受體和轉運蛋白相互作用，如 MATE1 [Articles:2164935, 11212100, 16115980, 23241029, 24690261]。 然而，這些發現對 Ondansetron 在人類中的作用的相關性尚待確定。
已記錄 Ondansetron 與 serotonin 再攝取抑制劑 (SRIs) 之間的藥效動力學相互作用，例如 氟西汀，這可能導致 serotonin 綜合症，患者會因 serotonin 水平增加而出現高熱、激動和顫抖等症狀 [Article:25038602]。 接受 Ondansetron 治療 CINV 的患者與同時使用 SRI 的患者相比，更可能出現嘔吐事件，這表明 SRIs 降低了 Ondansetron 的療效 [Articles:8590698, 22644261]。 這被認為是由於 SRI 的作用導致游離 serotonin 水平增加，從而增加了 serotonin 和 Ondansetron 競爭結合 serotonin 受體的機會。相反，Ondansetron 被發現能增強 SRIs 的作用，對於未對 SRI 單獨治療有反應的患者，可能對治療如 強迫症 等病症有幫助 [Articles:24850229, 24406025, 25697477].
Ondansetron 也被發現影響患者對 曲馬多 的需求，與單獨使用曲馬多的患者相比，與 Ondansetron 同時使用曲馬多的患者的鎮痛效果降低，且對曲馬多的劑量需求增加 [Articles:11323369, 12032025, 21952250, 25490944]。 然而，並非所有研究都重複了這一觀察 [Article:20488759]。 有人推測，曲馬多鎮痛效果的降低是由於 Ondansetron 阻斷了 5-HT3 受體，從而阻止了曲馬多作用釋放的 serotonin 分子結合 [Article:12032025].
Ondansetron 被認為以劑量依賴的方式延長患者的 QT 間期 [Articles:25439413, 24372925]。 對 Ondansetron 對心臟離子通道影響的研究表明，Ondansetron 能夠與心臟鈉通道 Nav1.5 的非活性狀態相互作用。Nav1.5 由基因 SCN5A 編碼。這種相互作用導致通道被阻塞 [Articles:11046096, 27401036]。 Ondansetron 也被發現能夠以更高的親和力阻塞心臟鉀通道，與鈉通道相比 [Article:11046096].
藥物基因體學
CYP2D6 活性變異可能影響 藥物動力學 Ondansetron 的療效。CYP2D6 超快速代謝型（Ultrarapid metabolizer） (UMs) 對 Ondansetron 的暴露減少，且對其反應降低，這表現為治療後出現的嘔吐次數增加，與 CYP2D6 正常代謝型（Normal metabolizer） (NMs) 相比 [Articles:12065557, 15731591]。 因此，藥物基因體學臨床應用聯盟（CPIC） 已發布臨床指導，建議對 Ondansetron 的 UMs 開處方替代的止吐藥，如 多拉司琼 [Article:28002639].
對於 CYP2D6 中間型和 弱代謝型（Poor metabolizer） (IMs 和 PMs) 的反應則不太明確。雖然一些研究表明 IMs 和 PMs 對 Ondansetron 的暴露增加 [Articles:12065557, 21596874]，但尚未記錄這些 表現型 對患者反應的顯著影響 [Article:12065557]。 此外，其他研究發現 PM 或 IM 表現型 對 Ondansetron 的療效或藥物動力學參數沒有影響 [Articles:8018461, 21840870]。 應注意的是，Perwitasari 等人未在其隊列中識別出任何 CYP2D6 PMs。
對於 CYP2D6 和 CYP3A5 活性變異對 Ondansetron 藥物動力學 的影響的詳細分析發現，CYP2D6 的基因變異影響 S-Ondansetron 鏈的暴露，但不影響 R-Ondansetron [Article:21596874]。 相反，攜帶非功能性 CYP3A5*3 等位基因 的患者 R-Ondansetron 的 AUC 增加 [Article:21596874].
同義變異 rs1045642 在 _ABCB1 中可能影響 Ondansetron 的療效，G 等位基因 與對 Ondansetron 的反應降低相關，而攜帶 AA 基因型的患者在接受 Ondansetron 治療後更可能不出現嘔吐 [Articles:16338277, 21840870, 25012726]。 一項研究擴展了這一點，發現由變異 rs1045642、rs2032582 和 rs1128503 組成的 CTG 單倍型 與對 Ondansetron 的反應降低相關 [Article:16338277].
結論
藥物動力學 和 藥效學 的 Ondansetron 已經相當明確，儘管對於這兩種藥物的運輸缺乏信息。雖然對於 Ondansetron 在 CYP2D6 UMs 中的使用有臨床指導，但仍需進一步研究以闡明 CYP2D6 PM 表現型 是否對患者對任一藥物的反應有影響，並識別其他代謝酶中的額外變異，如 CYP1A2，這可能對 藥物基因體學 產生影響。