CPIC 指南註解：tropisetron 與 CYP2D6 基因
摘要
CPIC 對於 tropisetron 的劑量指引建議為 CYP2D6 超快速代謝型（Ultrarapid metabolizer）選擇替代藥物。建議選擇的替代藥物不應主要由 CYP2D6 代謝（例如：granisetron）。該指引自原始發佈後已更新。請參閱指引註釋以獲取更多信息。
為特定註釋指定基因型或表現型
註釋
此註釋基於CPIC® 關於 ondansetron 和 tropisetron 及 CYP2D6 的指引。
2019年10月更新
CYP2D6 基因型至表現型翻譯變更：截至2019年8月，CYP2D6 基因型至表現型翻譯在指引（如 CPIC 和 DPWG）及臨床基因檢測實驗室之間存在一些不一致。CPIC 最近進行了一項修改後的德爾菲項目，以在國際 CYP2D6 專家小組中達成一致，建立統一的 CYP2D6 基因型至表現型翻譯系統更多信息。對 CPIC 先前系統的修改包括將 CYP2D6*10 等位基因 的活性分數計算值從 0.5 降至 0.25，並將活性分數為 1 的表現型分配從正常代謝型（Normal metabolizer）更改為中間代謝型（Intermediate metabolizer）（所有先前和新表現型分組的表格）。
因此，CYP2D6 等位基因功能表、CYP2D6 基因型至表現型表中已進行以下更改（請參閱下表）：
- 雙倍型導致活性分數為 1 的從 CYP2D6 正常代謝型（Normal metabolizer）更改為 CYP2D6 中間代謝型（Intermediate metabolizer）分配。
- 此指引中建議的影響：由於此指引中的建議在 CYP2D6 正常和中間代謝型（Intermediate metabolizer）之間沒有差異，因此目前發布的正常和中間代謝型（Intermediate metabolizer）的建議將保持不變。
- 所有包含 CYP2D6*10 等位基因的雙倍型的活性分數已相應更新（活性分數更改為反映 *10 的較低值 0.25）。在共識項目之前，重複的功能正常 等位基因與 *10 等位基因的組合導致活性分數為 2.5，這轉化為超快速代謝型（Ultrarapid metabolizer）。CYP2D6*10 的較低值 0.25 導致這些等位基因組合的活性分數為 2.25，根據共識項目轉化為正常代謝型（Normal metabolizer）。請參閱所有先前和新表現型分組的表格。
- 此指引中建議的影響：此指引的作者目前正在審查受影響的活性分數（AS 為 2.25）的證據，並將相應更新此網頁和相關表格。
2016年12月
- 關於使用藥物基因組學測試在 tropisetron 劑量中的指引已由臨床藥物基因體學實施聯盟（CPIC）於《Clinical Pharmacology and Therapeutics》期刊發布。
- 2016年 tropisetron 劑量指引摘錄：
- "基因重複已被證明與 ondansetron 的較高代謝和清除率相關，導致血漿濃度-時間曲線下面積降低。這在臨床上轉化為對 ondansetron 和 tropisetron 的反應減少，特別是在 CYP2D6 超快速代謝型（Ultrarapid metabolizer）中嘔吐風險增加。如果已知 CYP2D6 基因型，應考慮使用不被 CYP2D6 代謝的替代 5-HT3 受體拮抗劑止吐藥（如 granisetron）。"
- "在撰寫本文時，尚無關於 CYP2D6 基因型對兒科人群中 ondansetron 或 tropisetron 反應影響的數據，儘管沒有理由懷疑CYP2D6基因變異會在兒童與成人中對該藥物的代謝產生不同影響。由於新生兒（<1個月大）的 CYP2D6 催化活性主要依賴於發育方面，CYP2D6 在這一患者群體中的影響可能與成人或年長兒童不同。"
- 下載並閱讀：
- 藥物基因體學臨床應用聯盟（CPIC） CYP2D6 基因型與使用 Ondansetron 和 Tropisetron 的指引
- 2016年補充
- 基因資訊表對於 CYP2D6
- Tropisetron 藥物資源映射
- Tropisetron 測試前後警示
- Tropisetron 臨床決策支持流程圖
表1：基於 CYP2D6 表現型/基因型的 tropisetron 劑量建議
改編自2016年指引手稿的表1和表2。
| CYP2D6 表現型 | 活性分數 | CYP2D6 基因型a | 雙倍型的例子 | 影響 | 治療建議 | 建議等級b | 考慮替代 5-HT3 受體拮抗劑止吐藥c |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 超快速代謝型（Ultrarapid metabolizer） | >2.0 | 攜帶功能等位基因重複的個體 | *1/*1xN, *1/*2xN, *2/*2xNd | 與正常代謝型（Normal metabolizer）相比，代謝增加至較不活躍的化合物，並與 ondansetron 和 tropisetron 的反應減少（即嘔吐）相關。 | 選擇不主要由 CYP2D6 代謝的替代藥物（即 granisetron）。e | 中等建議 | Dolasetron、palonosetron 和 ramosetron 也由 CYP2D6 代謝。關於利用CYP2D6基因變異指導這些藥物使用的證據有限。 |
| 正常代謝型（Normal metabolizer） | 2.0-1.0f | 攜帶兩個功能正常 等位基因、或兩個功能減弱 等位基因、或一個功能正常和一個功能缺失 等位基因、或一個功能正常和一個功能減弱 等位基因、或導致活性分數為 1.0-2.0 的重複等位基因組合的個體 | *1/*1, *1/*2, *1/*4, *1/*5, *1/*9, *1/*41, *2/*2,*41/*41 | 正常代謝 | 以建議的起始劑量開始治療。 | 強烈建議 | |
| 中間代謝型（Intermediate metabolizer） | 0.5 | 攜帶一個功能減弱和一個功能缺失 等位基因的個體 | *4/*10,*4/*41, *5/*9 | CYP2D6 中間代謝型（Intermediate metabolizer）的數據非常有限 | 基於CYP2D6基因型的臨床影響證據不足。以建議的起始劑量開始治療。 | 無建議 | |
| 弱代謝型（Poor metabolizer） | 0 | 攜帶功能缺失al 等位基因的個體 | *3/*4,*4/*4, *5/*5, *5/*6 | CYP2D6 弱代謝型（Poor metabolizer）的數據非常有限 | 基於CYP2D6基因型的臨床影響證據不足。以建議的起始劑量開始治療。 | 無建議 |
a 等位基因功能的分配和等位基因功能的引用可在CYP2D6 等位基因定義表和 CYP2D6 等位基因功能表中找到。
b 評分方案在2016年補充中描述
c CPIC 建議強度：無建議。請參閱補充中描述的評分方案。
d 其中xN表示CYP2D6基因拷貝數。對於具有CYP2D6重複或多重的個體，請參閱補充數據以獲取有關如何將雙倍型轉化為表現型的更多信息。
e 藥物交互作用和其他患者特徵（如年齡、腎功能和肝功能）應在選擇替代療法時考慮。
f 活性分數為 1.0 的患者可能被某些參考實驗室分類為中間代謝型（Intermediate metabolizer）。
tropisetron 途徑, 藥物動力學/藥效學
概括
圖示顯示了5-HT3 受體拮抗劑 tropisetron 的 藥物動力學 和 藥效學。
描述
引言
Tropisetron 是一種第一代 serotonin（5-羥色胺或 5-HT）受體拮抗劑，能夠結合到 5-HT3 受體。它是一種含有碳和氮環的吲哚化合物，使得 Tropisetron 在結構上與 serotonin 相似，從而能夠結合到 5-HT3 受體並發揮其臨床效果 [Articles:7507039, 12608887, 27988869].
Tropisetron 可單獨使用或與其他抗嘔吐藥聯合使用，以減少接受手術或化療的患者的噁心和嘔吐 [Article:27988869]。 它的療效與其他 5-HT3 受體拮抗劑相似，除了 granisetron，該藥在某些研究中顯示出更高的療效 [Articles:9506240, 11554235, 17530482, 17205281]。 Tropisetron 的最常見副作用包括 頭痛、眩暈和 腹瀉，此外還有報告指出 Tropisetron 可能引起的心臟效應 [Articles:12401905, 17530482, 27988869].
藥物動力學
Tropisetron 通常以口服片劑的形式提供，Tmax 約為 3 小時 [Article:19200686]，其血漿半衰期約為 6 小時 [Articles:1356742, 11736884]。 患有 肝硬化的患者，其 Tropisetron 代謝清除率降低，而患有 中等建議 或重度腎功能不全的患者，其 Tropisetron 的非腎清除率降低 [Article:1380428]。 然而，Tropisetron 藥物動力學 在患有 肝炎或 脂肪肝疾病 的患者中並未改變 [Article:1380428]。 同樣，患者的年齡似乎不影響 藥物動力學 [Article:1380428].
吸收、分佈、代謝和排泄
口服 Tropisetron 的生物利用度約為 60%，並在給藥後迅速被吸收到血漿中 [Articles:1380428, 11736884]。 吸收後，約 59-71% 的 Tropisetron 與血漿蛋白結合 [Article:1380428].
主要的 Tropisetron 代謝途徑是通過羥基化，隨後對羥基化代謝物進行硫酸化和葡萄糖醛酸化 [Articles:1380428, 1356742]。 Tropisetron 的羥基化可以發生在藥物的吲哚環的 5、6 或 7 位，5-hydroxytropisetron 和 6-羥基troipsetron 是主要的代謝物 [Articles:1380428, 7598739]。 約 91% 的 Tropisetron 代謝由 CYP2D6 進行，CYP3A4 的貢獻較小，這在 途徑 圖像中可見，旁邊有一顆星星標示 CYP2D6 [Articles:8013282, 7598739, 8861656].
在人體肝微粒體中的研究表明，N-去甲基Tropisetron 可能也由 CYP3A4 形成，此外還有 N-氧化物代謝物和幾種其他未確定的小代謝物。然而，這些代謝物尚未因 體內 代謝而被檢測到 [Articles:8013282, 7598739].
約 10% 的原始劑量 Tropisetron 以未改變的形式通過尿液排泄 [Articles:1380428, 1356742]。 約 15% 的 Tropisetron 劑量以代謝物的形式通過糞便排泄，另外 70% 以代謝物的形式通過尿液排泄 [Articles:1380428, 1356742].
藥效學
Tropisetron 防止從腸道內分泌細胞釋放的 serotonin 與相鄰的迷走神經感覺神經上的 5-HT3 受體結合。這種對 5-HT3 受體的阻斷減少了 噁心和 嘔吐，通過減少迷走神經信號傳遞和隨後在腦幹釋放 serotonin [Article:11090957]。 重要的是要注意，serotonin 信號並不是刺激噁心和嘔吐的唯一機制，因此 Tropisetron 不能用於治療所有噁心和嘔吐的情況 [Article:11090957].
Tropisetron 被發現平均占據約 78% 的 5-HT3 受體 [Article:19967488]。 然而，Tropisetron 在 5-HT3 受體的占據存在較大的個體差異，但療效似乎至少部分與 5-HT3 受體的占據水平相關 [Articles:15168080, 19967488].
體外的研究表明，使用一系列動物受體的結果顯示 Tropisetron 可能與其他受體和轉運蛋白相互作用，除了 5-HT3 受體 [Articles:2164935, 11212100, 16115980]。 然而，這些發現對 Tropisetron 在人類中的作用的相關性尚待確定。
對 Tropisetron 對心臟離子通道的影響的研究表明，它能夠與心臟鈉通道 Nav1.5 的非活性狀態相互作用，該通道由基因 SCN5A 編碼。這導致通道被阻塞 [Articles:11046096, 27401036].
藥物基因體學
CYP2D6 活性變異可能影響 藥物動力學 Tropisetron 的效果，最終影響藥物的療效。CYP2D6 超快速代謝型（Ultrarapid metabolizer） (UMs) 的暴露減少，對 Tropisetron 的反應降低，這表現為治療後嘔吐次數的增加，相較於 CYP2D6 正常代謝型（Normal metabolizer） (NMs) [Articles:12065557, 12728290, 15731591]。 因此，藥物基因體學臨床應用聯盟（CPIC） 已發布了 臨床指導方針，針對 Tropisetron，建議對 CYP2D6 UMs 開立替代的抗嘔吐藥物，如 dolasetron [Article:28002639].
對於 CYP2D6 中間型和 弱代謝型（Poor metabolizer） (IMs 和 PMs) Tropisetron 的反應則不太明確。雖然一些研究表明 IMs 和 PMs 對 Tropisetron 的暴露增加 [Articles:12065557, 12728290]，但尚未記錄這些 表現型 對患者反應的顯著影響 [Article:12065557].
有關轉運蛋白 SLC22A1 與 Tropisetron 療效之間關係的研究發現，沒有任何活躍的 SLC22A1 等位基因 的患者可能會經歷藥物的療效增加 [Article:20921968]。 本文的作者建議，缺乏活躍的 SLC22A1 等位基因 會降低肝細胞的攝取，從而減少 Tropisetron 的代謝和失活。Tropisetron 的轉運似乎不受變異 rs1045642 的影響 ABCB1 [Article:16338277].
對於 HTR3A 基因中多態性的影響研究，該基因編碼 5-HT3A 亞基，發現任何變異對 Tropisetron 的療效均無統計學意義 [Article:15115912]。 Tremblay 等人發現，對於 等位基因 的 del rs45460698 的純合子，在 HTR3B 的啟動子中，與 Tropisetron 的治療相比，與 AAG 等位基因 的異合子或純合子相比，嘔吐的發生次數顯著增加。然而，這一關聯在評估的兩個時間點中的多重檢測修正後失去了顯著性。作者還注意到，rs45460698 異合子在 Tropisetron 治療中相比於 AAG 純合子有增加的噁心和嘔吐的非顯著趨勢 [Article:12775740].
結論
藥物動力學 和 藥效學 的 Tropisetron 已經相當明確，儘管對於藥物轉運的資訊仍然缺乏。雖然對於 Tropisetron 在 CYP2D6 UMs 的使用有臨床指導，但仍需進一步研究以闡明 CYP2D6 PM 表現型 是否會影響患者對該藥物的反應。