CPIC 指南註解：tamoxifen 與 CYP2D6 基因
摘要
CPIC 對於 tamoxifen 的劑量指引建議，對於 CYP2D6 弱代謝型（Poor metabolizer） 的絕經後女性，若使用 aromatase inhibitor 沒有禁忌症，應考慮使用替代的荷爾蒙療法，如 aromatase inhibitor；對於絕經前女性，則應考慮使用 aromatase inhibitor 並配合卵巢功能抑制。對於 CYP2D6 中間代謝型（Intermediate metabolizer），建議考慮 CYP2D6 弱代謝型（Poor metabolizer） 所述的建議。若 aromatase inhibitor 使用有禁忌症，應考慮對於 CYP2D6 中間代謝型（Intermediate metabolizer） 使用較高但經 FDA 核准的 tamoxifen 劑量。對於 弱代謝型（Poor metabolizer），較高劑量的 tamoxifen（40 mg/天）可以增加但無法正常化 endoxifen 濃度，若 aromatase inhibitor 療法有禁忌症時可以考慮使用。該指引自原始發表後已更新。請參閱指引註釋以獲取更多信息。
為特定註釋指定基因型或表現型
註釋
此註釋基於CPIC®指南，針對tamoxifen和CYP2D6。
2019年10月更新
CYP2D6基因型到表現型翻譯變更：截至2019年8月，在CYP2D6基因型到表現型翻譯的指南（如CPIC和DPWG）和臨床基因檢測實驗室之間存在一些不一致。CPIC最近進行了一項修改的Delphi項目，以獲得國際CYP2D6專家小組對統一系統的共識，用於將CYP2D6基因型翻譯為表現型 更多信息。對CPIC先前系統的修改包括將CYP2D6*10 等位基因的活動分數計算值從0.5降至0.25，並將活動分數為1的表現型分配從正常代謝型（Normal metabolizer）更改為中間代謝型（Intermediate metabolizer）（所有先前和新表現型分組的表格）。
因此，CYP2D6 等位基因功能表、CYP2D6基因型到表現型表、Tamoxifen測試前後警報和流程圖中已進行以下更改（請參閱下方表格）：
- 活動分數為1的從CYP2D6 正常代謝型（Normal metabolizer）更改為CYP2D6 中間代謝型（Intermediate metabolizer）。
- 對本指南建議的影響：當前指南對AS為1（無CYP2D6*10 等位基因存在）有具體建議；因此，當前已發表的正常和中間代謝型（Intermediate metabolizer）建議將保持不變。
- 所有包含CYP2D6*10 等位基因的雙倍型活動分數已相應更新（活動分數更改以反映CYP2D6*10的較低活動值0.25）。請參閱所有先前和新表現型分組的表格。
- 對本指南建議的影響：對於超快速和正常代謝型（Normal metabolizer）的建議相同，因此此更改不影響推薦的處方建議。對於活動分數為1（存在CYP2D6*10 等位基因）和0.5的建議相同，因此當前已發表的此雙倍型建議將保持不變。
2018年5月
2018年1月接受文章預覽在線；2018年1月提前在線發表
- 關於使用藥物基因組學測試在tamoxifen劑量中的CPIC指南已被《Clinical Pharmacology and Therapeutics》期刊接受。
- 2018年劑量指南摘錄：
- 「有大量證據將CYP2D6基因型與endoxifen濃度的表型變異性聯繫起來。證據被認為一致強烈建議，即CYP2D6 PMs（AS=0）在服用輔助tamoxifen的患者中比CYP2D6 NMs具有較低的血漿endoxifen濃度，並且CYP2D6活性降低（AS=0至1）與服用輔助tamoxifen的患者相比，正常CYP2D6活性相關的血漿endoxifen濃度較低。」
- 「由於在使用tamoxifen的各種臨床環境中存在廣泛的生物變異性（預防、導管原位癌、絕經前和絕經後輔助治療環境以及轉移性），當前的CPIC指南僅關注CYP2D6基因型在ER+乳腺癌輔助治療中的作用，使用復發、無復發生存、無病生存、遠處無復發生存、乳腺癌特異性生存和總生存作為終點。」
- 「預期CYP2D6 UMs和NMs在服用tamoxifen後達到治療性endoxifen濃度，應接受推薦的標準護理劑量的tamoxifen。預期CYP2D6 PMs和IMs（包括活動分數為1.0的患者，見下文）比NMs具有較低的endoxifen濃度，並且與NMs相比，乳腺癌復發風險更高，事件無病生存更差。」
- 「對於CYP2D6 PMs，提供了一個“強烈建議”治療建議，建議對於絕經後女性使用替代激素療法，如芳香化酶抑制劑（AI），或對於絕經前女性使用芳香化酶抑制劑加上卵巢功能抑制，因為這些方法無論CYP2D6基因型如何都優於tamoxifen [文章:26211827, 24881463]，並基於CYP2D6 PMs患者從tamoxifen轉換到anastrozole不會增加復發風險的知識[文章:23213055]。鑑於在CYP2D6 PM中將tamoxifen劑量從20-40 mg/天增加顯著提高endoxifen濃度（但未達到CYP2D6 NMs達到的濃度[文章:27226358]），在此情況下建議使用芳香化酶抑制劑（+/-卵巢功能抑制）。如果AI使用有禁忌症，則可以考慮對CYP2D6 PM使用tamoxifen 40 mg/天。」
- 「對於CYP2D6 IMs和CYP2D6*10/*10或CYP2D6*10/功能減弱 等位基因，提出了一個“中等建議”建議，考慮對於絕經後女性使用替代激素療法（即芳香化酶抑制劑）或對於絕經前女性使用芳香化酶抑制劑加上卵巢功能抑制。在CYP2D6 IMs中，如果芳香化酶抑制劑有禁忌症，可以考慮使用更高的FDA批准的tamoxifen劑量（40 mg/天），這已知會導致顯著更高的endoxifen濃度而不增加毒性[文章:27226358]。基於對*10個體的證據推斷，對於攜帶其他功能減弱 等位基因導致活動分數為1.0的個體，適用類似的建議，但由於該組數據稀少，給予“可選建議”建議。」
- 下載並閱讀：
表1：根據CYP2D6基因型/表現型推薦的tamoxifen劑量
改編自2017年指南手稿的表1和表2
| 表現型a | 活動分數 | 基因型 | 基因型示例b | 影響 | 治療建議c | 建議等級d |
|---|---|---|---|---|---|---|
| CYP2D6 超快速代謝型（Ultrarapid metabolizer） | >2 | 攜帶功能性等位基因s的重複個體 | *1/*1xN, *1/*2xN, *2/*2xNe | 治療性endoxifen濃度 | 避免中等建議和強烈建議 CYP2D6抑制劑。以推薦的標準護理劑量（tamoxifen 20 mg/天）開始治療。 | 強烈建議 |
| CYP2D6 正常代謝型（Normal metabolizer） | 1.5和2 | 攜帶兩個功能正常 等位基因s或一個功能正常和一個功能減弱 等位基因的個體 | *1/*1, *1/*2, *1/*9, *1/*41, *2/*2 | 治療性endoxifen濃度 | 避免中等建議和強烈建議 CYP2D6抑制劑。以推薦的標準護理劑量（tamoxifen 20 mg/天）開始治療。 | 強烈建議 |
| CYP2D6 正常代謝型（Normal metabolizer）或中間代謝型（Intermediate metabolizer）（仍有爭議）f | 1（無*10 等位基因存在）c | 攜帶兩個功能減弱 等位基因s或一個功能正常和一個功能缺失 等位基因的個體。活動分數（AS）為1.0與那些AS為1.5或2的相比，tamoxifen代謝為endoxifen減少。 | *1/*4, *1/*5, *41/*41 | 與正常代謝型（Normal metabolizer）s相比，endoxifen濃度較低；與正常代謝型（Normal metabolizer）s相比，乳腺癌復發風險更高，事件無病生存和無復發生存更差。 | 考慮對於絕經後女性使用激素療法，如芳香化酶抑制劑，或對於絕經前女性使用芳香化酶抑制劑加上卵巢功能抑制，因為這些方法無論CYP2D6基因型如何都優於tamoxifen [文章:26211827, 24881463]。如果芳香化酶抑制劑使用有禁忌症，應考慮使用更高但FDA批准的tamoxifen劑量（40 mg/天）[文章:27226358]。避免CYP2D6 強烈建議至弱抑制劑。 | 可選建議c |
| CYP2D6 正常代謝型（Normal metabolizer）或中間代謝型（Intermediate metabolizer）（仍有爭議）f | 1（*10 等位基因存在）c | 攜帶兩個功能減弱 等位基因s且存在*10 等位基因的個體。活動分數（AS）為1.0與那些AS為1.5或2的相比，tamoxifen代謝為endoxifen減少。 | *10/*10, *10/*41 | 與正常代謝型（Normal metabolizer）s相比，endoxifen濃度較低；與正常代謝型（Normal metabolizer）s相比，乳腺癌復發風險更高，事件無病生存和無復發生存更差。 | 考慮對於絕經後女性使用激素療法，如芳香化酶抑制劑，或對於絕經前女性使用芳香化酶抑制劑加上卵巢功能抑制，因為這些方法無論CYP2D6基因型如何都優於tamoxifen [文章:26211827, 24881463]。如果芳香化酶抑制劑使用有禁忌症，應考慮使用更高但FDA批准的tamoxifen劑量（40 mg/天）[文章:27226358]。避免CYP2D6 強烈建議至弱抑制劑。 | 中等建議c |
| CYP2D6 中間代謝型（Intermediate metabolizer） | 0.5 | 攜帶一個功能減弱和一個功能缺失 等位基因的個體 | *4/*10,*4/*41, *5/*9 | 與正常代謝型（Normal metabolizer）s相比，endoxifen濃度較低；與正常代謝型（Normal metabolizer）s相比，乳腺癌復發風險更高，事件無病生存和無復發生存更差。 | 考慮對於絕經後女性使用激素療法，如芳香化酶抑制劑，或對於絕經前女性使用芳香化酶抑制劑加上卵巢功能抑制，因為這些方法無論CYP2D6基因型如何都優於tamoxifen [文章:26211827, 24881463]。如果芳香化酶抑制劑使用有禁忌症，應考慮使用更高但FDA批准的tamoxifen劑量（40 mg/天）[文章:27226358]。避免CYP2D6 強烈建議至弱抑制劑。 | 中等建議 |
| CYP2D6 弱代謝型（Poor metabolizer） | 0 | 僅攜帶功能缺失al 等位基因s的個體 | *3/*4,*4/*4, *5/*5, *5/*6 | 與正常代謝型（Normal metabolizer）s相比，endoxifen濃度較低；與正常代謝型（Normal metabolizer）s相比，乳腺癌復發風險更高，事件無病生存和無復發生存更差。 | 建議使用替代激素療法，如芳香化酶抑制劑，對於絕經後女性或對於絕經前女性使用芳香化酶抑制劑加上卵巢功能抑制，因為這些方法無論CYP2D6基因型如何都優於tamoxifen [文章:26211827, 24881463]，並基於CYP2D6 弱代謝型（Poor metabolizer）s從tamoxifen轉換到anastrozole不會增加復發風險的知識[文章:23213055]。注意，更高劑量的tamoxifen（40 mg/天）會增加但不會正常化endoxifen濃度，如果芳香化酶抑制劑治療有禁忌症，可以考慮[文章:27226358, 21768473]。 | 強烈建議 |
a 請參閱CYP2D6頻率表以獲取特定人群的等位基因和表現型頻率。
b 有關CYP2D6 雙倍型和結果表現型的完整列表，請參閱CYP2D6基因型到表現型表。請注意，活動分數為1的基因型在在線CYP2D6基因型到表現型表中被分類為NMs。
c CPIC通常將活動分數為1的患者分類為“正常代謝型（Normal metabolizer）”。然而，在tamoxifen的情況下，對於AS為1.0的患者的處方建議是等位基因依賴的，基於*10 等位基因的存在。基於*10 等位基因的AS為1.0的患者被提供“中等建議”建議。相比之下，基於CYP2D6 等位基因s而非*10的活動分數為1的患者的處方建議被評為“可選建議”，因為這些建議主要是從*10個體的證據推斷的（即該組的臨床結果和藥物動力學數據有限）。
d 評分方案在補充中描述。
e 其中xN代表CYP2D6基因拷貝數。對於具有CYP2D6重複或多重的個體，請參閱補充數據以獲取有關如何將雙倍型轉換為表現型的更多信息。
f 活動分數為1.0的患者可能被一些參考實驗室分類為中間代謝型（Intermediate metabolizer）s。目前，一組CYP2D6專家正在努力標準化CYP2D6基因型到表現型翻譯系統。CPIC將相應更新CPIC網站CYP2D6基因型到表現型表。
Tamoxifen 途徑, 藥物動力學
概括
顯示肝臟中Tamoxifen代謝的候選基因圖示。
描述
引言
tamoxifen是一種選擇性雌激素受體調節劑 (擇期)，對於治療和預防雌激素受體 (ER) 陽性乳腺癌具有重要意義。研究顯示，它能夠分別降低疾病復發率和死亡率高達 50% 和 30%，並且也被用作高風險乳腺癌患者的預防性治療[Articles:9747868, 11023543, 15159443, 16361630, 18024866, 21961651]。對於tamoxifen的反應存在高度的個體差異，這部分可能是由於其在體內的代謝差異所致[Article:15159443]（見圖 1）。潮熱是tamoxifen最常見的副作用，影響多達 80% 的女性[Articles:14652227, 14652237, 18829880]。接受tamoxifen治療的患者似乎也有約 2.5 倍的風險發展為子宮內膜癌[Articles:2563046, 9747868, 9828250]。此外，tamoxifen可能會增加血栓栓塞事件及臨床抑鬱症的風險[Articles:9747868, 18829880]。選擇性血清素再回收抑制劑（SSRI） (SSRIs) 通常用於治療潮熱和抑鬱症，但臨床醫生在決定開立哪種SSRI時需要謹慎，因為許多藥物可能會降低tamoxifen治療的療效[Articles:14652237, 15632378, 17115111, 17245346, 18829880]。
tamoxifen作為一種 ER 拮抗劑，通過競爭性抑制癌性 ER 陽性細胞獲取生長所需的雌激素[Articles:165942, 170527, 9828250]。然而，長期以來人們認為tamoxifen實際上是一種前藥，其代謝物可能是tamoxifen治療成功的原因[Articles:591813, 7470748]。有關tamoxifen的開創性研究的更多信息，請參見 Jordan 的這篇優秀綜述[Article:12612646]。除了作為SERMs 之外，最近發現tamoxifen的一些代謝物在體外也具有芳香化酶抑制劑的作用[Articles:21390495, 21814747]。芳香化酶將類固醇（例如，睪酮轉化為雌二醇），其抑制會嚴重減少體內可用的雌激素量。tamoxifen的一種先前未被認識的代謝物，norendoxifen，是tamoxifen代謝物中最強效的芳香化酶抑制劑。它在體外對芳香化酶活性的抑制程度與專門作為芳香化酶抑制劑銷售的藥物 letrozole 相同[Article:21814747]。
這個途徑摘要說明了許多參與tamoxifen代謝的複雜基因網絡，並簡要概述了為何這些基因的變異可能會擾亂不同tamoxifen代謝物的平衡，並影響不同藥物反應結果的原因。
藥物動力學
tamoxifen主要通過細胞色素P450 (CYP)系統進行廣泛代謝，生成幾種主要和次要代謝物，其中一些在乳腺癌細胞中表現出比tamoxifen本身更強的抗雌激素作用[Articles:15159443, 21451508, 22041137]。tamoxifen的代謝主要通過兩條途徑途徑進行，即 4-羥基化和 N-去甲基化，這兩者都SULT生成非常強效的次要代謝物 endoxifen。最初，4-羥基化途徑受到多種CYP的催化，包括CYP2D6，因為立即SULT的代謝物 4-羥基-tamoxifen已被證明在抗雌激素方面的效力約為tamoxifen的 30 到 100 倍[Articles:591813, 15159443]。然而，這條途徑僅貢獻約 7% 的tamoxifen代謝。N-去甲基化生成 N-desmethyltamoxifen，主要由CYP3A4和CYP3A5催化，貢獻約 92% 的tamoxifen代謝[Articles:14652237, 15159443, 22041137]。N-desmethyltamoxifen進一步氧化生成多種代謝物，這些代謝物對tamoxifen活性似乎很重要，其中最重要的是 endoxifen。Endoxifen 首次在人體膽汁中被識別[Article:3349495]，是由 N-desmethyltamoxifen通過CYP2D6的羥基化生成的，並由 4-羥基-tamoxifen通過CYP3A4的去甲基化生成[Articles:14652237, 22041137]。雖然 4-羥基tamoxifen和 endoxifen 在抗雌激素活性方面具有相似的效力，但接受tamoxifen治療的患者中，endoxifen 的血漿濃度平均超過 4-羥基tamoxifen 的十倍，且存在較大的患者間變異[Articles:14652237, 16815318, 21961651, 21451508]。除了 endoxifen 所表現的雌激素受體抑制作用外，它還獨特地針對 ERα（由ESR1基因編碼）進行蛋白酶體降解。Endoxifen 單獨會導致 ERα 蛋白水平的降低，而tamoxifen的其他代謝物僅僅穩定它們。由於這一附加作用，endoxifen 可能是負責tamoxifen治療成功的主要代謝物[Article:19244106]。
tamoxifen也通過 flavin 單氧化酶 FMO1 和 FMO3 代謝生成 tamoxifen-N-氧化物 (TNO)。 這可以在體外被多種細胞色素 P450 還原回 tamoxifen，其中還原速度最顯著的包括 CYP1A1, CYP2A6 和 CYP3A4。此外，應注意的是，只有TNO的還原由CYP3A4產生的tamoxifen進一步代謝。然而，已經顯示TNO可以被血紅蛋白和NADPH-P450氧化還原酶還原為tamoxifen。這表明TNO的還原可能不是酶依賴的，而可能是由血紅蛋白和細胞色素共同擁有的血基鐵復合物完成的。這暗示可能存在一個體內循環，利用TNO作為tamoxifen的儲存單位[Article:15987777]。根據這一可能性，已經顯示TNO的組織與血清濃度比率隨著tamoxifen劑量的增加而減少，而tamoxifen及其其他代謝物的組織與血清濃度比率保持不變。這可能是由於在腫瘤細胞中TNO迅速還原為tamoxifen，而在那裡tamoxifen的抗癌活性最為需要[Article:22562123]。雖然這些觀察結果很有趣，但在樣本準備過程中TNO可能會被化學還原，這使得目前難以確定TNO在tamoxifen的整體代謝和作用中的確切角色。
雖然乳腺組織通常不表達多藥耐藥基因 1/ATP-結合蛋白 B1 (MDR1/ABCB1），但某些腫瘤確實表達這一基因。乳腺癌可以轉移到大腦，穿過血腦屏障，在那裡ABCB1也被表達。由於tamoxifen及其代謝物，特別是 endoxifen，是 P-糖蛋白的底物，ABCB1可能會使tamoxifen及其代謝物的細胞濃度保持在低於治療水平。在高劑量下，tamoxifen用於治療已轉移至大腦的腫瘤。在這些情況下使用的劑量可能使血腦屏障中的藥物轉運蛋白已經飽和，無法阻止tamoxifen及其代謝物進入大腦[Articles:21378205, 21148080]。
tamoxifen及其代謝物通過各種UGT和SULT的葡萄糖醛酸化和硫酸化而失活[Articles:16381672, 20565970]。葡萄糖醛酸化是更主要的途徑；約 75% 的tamoxifen劑量以葡萄糖醛酸形式排泄到膽道中[Article:20124171]。大多數人類UGT對tamoxifen或其代謝物表現出一定的活性，而硫酸化主要由SULT1A1完成[Articles:12419790, 16381672, 17664247, 22041137]。
藥物基因體學
考慮到參與tamoxifen代謝的酶的多樣性，存在許多基因變異可能影響不同tamoxifen代謝物的相對含量。CYP450酶具有高度多態性，並且有許多特徵明顯的變異，UGT和SULT基因也是如此。
CYP2D6
觀察性研究檢查了用SSRIs 治療tamoxifen副作用的過程中，首次指出CYP2D6作為療效調節劑的作用[Article:14652237]。在過去十年中，已經有超過 20 項已發表的研究檢查了CYP2D6基因型在tamoxifen治療結果中的作用[Article:22531359]。目前對其臨床相關性仍存在許多爭議[Article:23091108]。
大多數有關tamoxifen 藥物基因體學的研究都是基於候選基因的，並檢查了CYP2D6基因的作用。CYP2D6具有可能在與代謝活性範圍廣泛相關的酶中表現的變異。根據其CYP2D6酶功能，患者可以被分配到四個表型類別：弱代謝型（Poor metabolizer） (PM) 具有無活性的酶，中間代謝型（Intermediate metabolizer） (IM) 具有降低功能的酶，廣泛代謝型（Extensive metabolizer） (EM) 具有正常功能的酶，超快速代謝型（Rapid metabolizer） (UM) 具有高於平均的酶功能[Article:19512959]。
由於CYP2D6負責將 N-desmethyltamoxifen羥基化為 endoxifen，導致CYP2D6代謝者狀態的基因變異可能在個體療效中發揮作用。這促使研究CYP2D6基因型與tamoxifen治療的最大療效之間的可能關聯。一些研究表明，CYP2D6 PMs 的預後比具有典型酶活性的患者更差[Articles:14652227, 16361630, 16877740, 16815318, 17115111, 17761971, 18024866, 17245346, 19809024, 19244106, 20124171, 21378205]，儘管也存在矛盾的證據[Articles:15952058, 15987423, 17244352]。具體而言，最近發表的兩項大型研究提供了反對這一關聯的證據，並聲稱在治療前進行CYP2D6基因分型沒有臨床益處[Articles:22395643, 22395644]。這兩項研究在該領域的科學家中引發了激烈的討論[Articles:22851270, 22851267, 23091108]。這些結果差異的原因可能有很多。國際tamoxifen 藥物基因體學聯盟 (ITPC) 正在出版一篇手稿，詳細說明在將CYP2D6基因型作為tamoxifen反應的預測因子時所面臨的困難。其中最主要的困難可能是準確的基因分型和表型鑑定。拷貝數量並不總是被評估，這可能導致代謝者狀態的錯誤分類。CYP2D6也有偽基因，這些偽基因會改變酶活性且難以檢測。例如，對CYP2D6*4的進一步檢查發現，18.7% 的CYP2D6*4 等位基因實際上是CYP2D6-2D7的雜交等位基因 [Article:22676198]。環境因素，如更年期狀態或與CYP2D6抑制劑（如SSRIs）的潛在藥物相互作用，通常也未被考慮，但可能會對表現型造成重大影響[Article:23091108]。
其他候選藥物基因
CYP2C19*17的高功能變異與更好的治療反應、較低的不良反應和更長的無病生存期相關[Articles:18024866, 20565970]。由於*17的代謝增加，tamoxifen可能更有效地轉化為其更活躍的代謝物。擁有*17 等位基因的患者似乎在一般上也有較低的乳腺癌發病風險[Articles:18521743, 20565970]。這可能是由於內源性雌激素的代謝增加，從而降低其水平[Articles:18521743, 20565970]。內源性雌激素水平的降低也可能解釋為何擁有*17 等位基因的患者似乎對tamoxifen的治療反應更好。如果身體在治療前減少可用的雌激素量，則治療後持續減少雌激素的暴露應該會導致更好的患者結果。然而，*17 等位基因與增加的無病生存期之間的關聯並未在所有研究中顯示[Article:21961651]。
SULT1A1是參與硫酸化的最重要基因，具有兩個主要的等位基因，SULT1A1*1和SULT1A1*2。SULT1A1*1，這一高功能等位基因，與患者生存率的改善相關，與SULT1A1*2相比[Articles:12419790, 15952058, 17244352]。SULT1A1 拷貝數量，這也被證明會影響酶活性，似乎對生存沒有影響[Article:21961651]。在代謝類固醇和外源性物質方面也有變異的UGT2B15已被證明影響生存和疾病復發。UGT2B15*2，這一高功能變異，與整體生存率降低和疾病復發增加相關。當同時評估SULT1A1和UGT2B15基因型時，這一關聯更為顯著[Article:15952058]。
在CYP450外的兩個單核苷酸多態性 (SNPs) 與tamoxifen治療的臨床結果相關。一項在日本人群中的全基因組關聯研究 (GWAS) 顯示，位於 10q22 位點的染色體 10 開放閱讀框 11 (C10orf11) 的rs10509373與無復發生存期的增加相關，儘管這一SNP位於內含子區域，可能並不直接負責這一關聯。它位於一個 172-kb 的連鎖不平衡區塊內，包括C10orf11基因，因此可能存在致病的SNP位於該區域內[Article:22180457。rs3740065]，位於ABCC2，與ABCC2的表達增加相關，這可能導致乳腺組織對活性代謝物的暴露降低，並與疾病生存時間的縮短相關[Article:20124171]。
結論
CYP2D6基因型對治療結果的臨床重要性尚未完全確定。儘管如此，tamoxifen仍然被廣泛且相對成功地用於治療 ER 陽性乳腺癌。儘管累積的研究尚未能完全解釋高度的個體變異，但矛盾證據的原因目前正在浮現，並應在未來研究的設計中加以考慮。具體而言，因為缺乏已知的治療濃度，將tamoxifen代謝物的體內濃度與臨床結果相關的研究仍然稀少。因此，有必要檢查所有途徑基因中變異的網絡效應。研究隊列應明確定義並嚴格控制表現型（更年期狀態、適應症、劑量和持續時間、聯合治療、結果和隨訪）以及嚴格的基因型/代謝者狀態分組，以減少混淆問題。