CPIC 指南註解：oxcarbazepine 與 HLA-B 基因
摘要
CPIC 劑量指引建議對於攜帶至少一個拷貝的oxcarbazepine初次使用患者，選擇oxcarbazepine的替代藥物，因為此等位基因與增加史蒂芬-強森症候群及毒性表皮壞死溶解症（SJS/TEN）風險相關聯。
為特定註釋指定基因型或表現型
註釋
此註釋基於CPIC® 關於oxcarbazepine和HLA-B的指引。
2017年12月
文章預覽於2018年1月線上接受；2018年2月提前線上發表。
- 2017年CPIC指引更新涉及carbamazepine劑量的藥物基因組學測試，擴展至包括oxcarbazepine劑量的藥物基因組學測試信息。更新的指引由藥物基因體學臨床應用聯盟（CPIC）於《Clinical Pharmacology and Therapeutics》期刊發表。審查了截至2016年6月的文獻，更新了建議和補充信息。
- 2017年劑量指引更新摘錄：
- 「有證據表明HLA-B*15:02基因型與carbamazepine和oxcarbazepine引起的SJS/TEN風險相關。」
- 「描述HLA-B*15:02和HLA-A*31:01基因型與carbamazepine或oxcarbazepine引起的兒科患者皮膚不良反應之間關係的數據稀少。在缺乏數據表明這些HLA等位基因與兒科患者藥物誘發過敏反應之間存在不同關係的情況下，建議可用於指導成人和兒科患者使用carbamazepine和oxcarbazepine。」
- 下載並閱讀：
表1：基於HLA-B基因型的Oxcarbazepine治療建議
改編自2017年指引更新的表1和表3。
| 可能的表現型 | 基因型 | 雙倍型的例子 | 表型影響 | 治療建議 | 建議分類a | 其他芳香族抗癲癇藥的考量 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 同型合子（Homozygous）對於等位基因以外的HLA-B*15:02 | 非HLA-B*15:02攜帶者。未報告HLA-B*15:02等位基因，通常在基因分型測試中報告為「陰性」。 | *X/*X b | 正常或降低的oxcarbazepine誘發SJS/TEN風險。 | 按照標準劑量指引使用oxcarbazepine。 | 強烈建議 | |
| 異型合子或同型合子（Homozygous）對於HLA-B*15:02 | HLA-B*15:02攜帶者。一個或兩個*15:02等位基因，通常在基因分型測試中報告為「陽性」。 | *15:02/*X b *15:02/*15:02 |
增加的oxcarbazepine誘發SJS/TEN風險 | A. 如果患者是oxcarbazepine初次使用者，請勿使用oxcarbazepine。 B. 藥物誘發SJS/TEN的潛伏期在持續劑量和遵從治療的情況下較短（約4-28天），通常在劑量開始後3個月內發生；因此，如果患者先前已持續使用oxcarbazepine超過3個月且未發生皮膚不良反應，未來可謹慎考慮使用oxcarbazepine。 |
A. 強烈建議 B. 可選建議 |
A. 其他芳香族抗癲癇藥（例如eslicarbazepine、lamotrigine、phenytoin、fosphenytoin和phenoarbital）與HLA-B*15:02等位基因的SJS/TEN關聯證據較弱；然而，選擇替代藥物時仍應謹慎。 B. 先前對oxcarbazepine的耐受性並不表示對其他芳香族抗癲癇藥的耐受性。 |
a 評分方案描述於2017年更新補充（見上文）
b *X = 除HLA-B基因型以外的任何*15:02
HLA-B = 人類白血球抗原 B
Oxcarbazepine 途徑, 藥物動力學
概括
風格化的肝細胞，描繪參與藥物動力學的Oxcarbazepine候選基因。
描述
背景
Oxcarbazepine是一種第二代抗癲癇藥物，與卡馬西平具有相似性，但其設計旨在減少被CYP酶代謝，因此被認為不太可能引起藥物交互作用 [Article:25063510。然而，與卡馬西平類似，使用此藥物會增加嚴重皮膚不良反應的風險。CPIC對Oxcarbazepine]的劑量指導建議對於攜帶至少一個拷貝的HLA-B*15:02的Oxcarbazepine初治患者，應考慮使用替代藥物，因為此等位基因與增加史蒂芬-強森症候群及毒性表皮壞死溶解症（SJS/TEN）的風險有關。FDA 仿單指出，應避免在HLA-B*1502陽性的患者中使用Oxcarbazepine。
代謝
Oxcarbazepine通過細胞質還原酶AKR1C1、AKR1C2、AKR1C3、AKR1C4、CBR1和CBR3被還原為活性代謝物10-monohydroxy oxcarbazepine，也稱為利斯卡馬西平、單羥基衍生物或MHD [Article:25063510]。MHD有兩種立體異構體，AKR1C3、AKR1C4優先形成R-MHD，而AKR1C1、AKR1C2、CBR1和CBR3主要形成S-MHD [Article:25063510]。
第三代抗癲癇藥物及S-MHD的前藥形式，艾司卡馬西平醋酸酯如上所示 [Article:32049739]。艾司卡馬西平醋酸酯由芳基乙醯胺去醯基酶AADAC代謝為MHD [Article:33446525]。
大多數MHD經葡萄糖醛酸化後排泄至尿液中 [Article:25063510]。少量MHD，少於4%的母藥，經氧化形成無活性的二羥基衍生物dihydroxycarbazepine（也稱為卡馬西平二醇） [Article:25063510]。
運輸
Oxcarbazepine和MHD是ABCB1的底物 [Article:28528287]。ABCC2的多態性與Oxcarbazepine劑量相關，這表明它也參與Oxcarbazepine的運輸 [Article:25823783]。