CPIC 指南註解：celecoxib、flurbiprofen、ibuprofen、lornoxicam 與 CYP2C9 基因
摘要
CPIC 對 celecoxib、flurbiprofen、ibuprofen 和 lornoxicam 的劑量指引建議，對於 CYP2C9 弱代謝型（Poor metabolizer），應以最低建議起始劑量的 25-50% 開始治療；對於 CYP2C9 中間代謝型（Intermediate metabolizer）活性分數為 1 的患者，應以最低建議起始劑量開始治療。請參閱完整指引以獲取更多詳細信息和支持證據。
為特定註釋指定基因型或表現型
註釋
此註釋基於CPIC®指引，針對非類固醇抗炎藥和CYP2C9。
2020年3月
2020年3月線上提前發表。
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關於CYP2C9和非類固醇抗炎藥的CPIC指引已發表於《Clinical Pharmacology and Therapeutics》期刊。
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這些指引適用於：
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兒科患者
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成人患者
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2020年非類固醇抗炎藥劑量指引摘錄：
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「有充分證據表明CYP2C9基因型與CYP2C9代謝和血漿NSAID濃度的表型變異性相關，大多數研究是在健康志願者中進行的。」
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「雖然臨床證據顯示CYP2C9的基因變異與NSAIDs使用增加不良事件的速率之間的關聯性有限，但幾項研究已建立CYP2C9 功能減弱和功能缺失 等位基因與NSAID暴露增加之間的關聯（圖1和圖S2）。由於大多數NSAID不良事件是劑量依賴性的，涉及COX抑制的目標不良事件（19-23），因此合理假設暴露增加會增加不良事件的風險。」
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「CYP2C9 IM和PM 表現型會通過降低代謝清除率影響NSAIDs的系統血漿濃度，從而延長血漿消除半衰期。因此，治療建議根據NM中的NSAID血漿消除半衰期進行廣泛組織。當有超過兩項研究報告血漿濃度曲線下面積（AUC）時，進行了元分析以估計CYP2C9基因型對藥物暴露的平均影響（圖1和圖S2至S4）。」
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「Celecoxib, flurbiprofen, ibuprofen, lornoxicam：根據現有證據，AS為1.5的NMs和IMs建議以核准的起始劑量開始治療。儘管代謝輕微減少，AS為1.5的IMs相對於NMs並未顯示出顯著增加的藥物暴露... AS為1的CYP2C9 IMs代謝減少，預期會顯示出延長的藥物半衰期和較高的血漿濃度，這可能增加毒性的可能性。對於AS為1的IMs，建議以最低建議起始劑量開始NSAID治療，並根據臨床效果進行劑量調整，密切監測治療過程中的不良事件，如血壓升高和腎功能障礙。關於ibuprofen的使用，應考慮到雖然單獨的CYP2C9*2 等位基因可能不會導致臨床相關的清除率減少，但其與強烈建議的連鎖可能導致R(-) ibuprofen羥化受損和母藥暴露增加...具有CYP2C9 PM 表現型（AS為0）的個體預期代謝顯著減少，預期會顯示出顯著延長的藥物半衰期和血漿濃度增加，這可能增加毒性的可能性和/或嚴重性...建議以最低建議起始劑量的25-50%開始治療（即50-75%劑量減少），並謹慎調整劑量以達到臨床效果。由於這些患者的藥物半衰期顯著延長，劑量上調不應在達到穩態之前進行，考慮到每種藥物的PM半衰期；當然，因毒性可隨時停止或減少劑量。也可以考慮使用替代療法。這可能包括非主要由CYP2C9代謝的NSAIDs（如aspirin, ketorolac（僅批准短期使用）, metamizole, naproxen, sulindac, etoricoxib, parecoxib或valdecoxib），或在體內CYP2C9基因變異顯然不影響藥代動力學參數的藥物，儘管在體外CYP2C9代謝。」
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「Meloxicam。Meloxicam的半衰期（15-20小時，表S12）比celecoxib和ibuprofen長，因此預期meloxicam代謝受損會導致藥物暴露持續升高。對於AS為1.5的CYP2C9 NMs和IMs的建議類似於短半衰期NSAIDs，包括以標準劑量開始治療，同時使用最低有效劑量以達到治療目標的最短持續時間。對於AS為1的IMs，預期代謝減少和血漿濃度增加，這可能增加毒性的可能性...建議要麼以最低建議起始劑量的50%開始治療，要麼選擇替代療法，這與短半衰期NSAIDs的PMs建議一致（表2）。劑量上調不應在達到穩態之前進行（至少七天），並建議進行仔細監測。CYP2C9 PMs應開具替代療法，因為預期半衰期顯著延長（即，>100小時）」
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「Piroxicam和tenoxicam。這些藥物的半衰期極長（分別為30-86和60小時），因此在CYP2C9代謝減少的個體中放大了潛在風險，並由於缺乏數據而阻礙了劑量調整策略。因此，IMs（AS為1）和PMs建議接受替代療法。這包括不由CYP2C9代謝或在體內不受CYP2C9基因變異顯著影響的藥物。也可以考慮選擇半衰期短的NSAID（表2）。」
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「Aceclofenac, aspirin, diclofenac, indomethacin, lumiracoxib, metamizole, nabumetone和naproxen。這些藥物的藥物動力學在體內不受CYP2C9基因變異顯著影響和/或目前沒有足夠的證據提供指導臨床實踐的建議（CPIC建議分類「無建議」；CPIC等級C」
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「兒科：由於CYP2C9活性在幼兒期已完全成熟，可能適合將這些建議外推至青少年或可能更年幼的兒童，並進行密切監測。最終，仍需在兒科患者中進行更多研究和臨床試驗，以調查CYP2C9基因型與NSAID系統暴露和治療結果之間的關聯。」
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下載並閱讀：
表1：根據CYP2C9 表現型celecoxib, flurbiprofen, ibuprofen, lornoxicam的推薦劑量
改編自2020指引的表1和表2。
| 表現型a | 活性分數 | 基因型 | 基因型示例b | 影響 | 治療建議c | 建議等級d | 其他考量 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| CYP2C9 正常代謝型（Normal metabolizer） | 2c | 攜帶兩個功能正常等位基因的個體 | *1/*1 | 正常代謝 | 以建議的起始劑量開始治療。根據處方信息，使用最低有效劑量以達到個別患者治療目標的最短持續時間。 | 強烈建議 | |
| CYP2C9 中間代謝型（Intermediate metabolizer）f | 1.5c | 攜帶一個功能正常和一個功能減弱 等位基因的個體 | *1/*2 | 代謝輕微減少 | 以建議的起始劑量開始治療。根據處方信息，使用最低有效劑量以達到個別患者治療目標的最短持續時間。 | 中等建議 | IMs可能有比正常更高的不良事件風險，特別是在有其他影響這些藥物清除因素的個體中，如肝功能受損或高齡。對於攜帶CYP2C9*2 等位基因的個體使用ibuprofen時應特別小心，因為它與CYP2C8*3有連鎖，且ibuprofen也由CYP2C8代謝。 |
| CYP2C9 中間代謝型（Intermediate metabolizer）f | 1c | 攜帶一個功能正常 等位基因加上一個功能缺失 等位基因或兩個功能減弱等位基因的個體 | *1/*3, *2/*2 | 中等建議代謝減少；較高的血漿濃度可能增加毒性的可能性 | 以最低建議起始劑量開始治療。謹慎地將劑量上調至臨床效果或最大建議劑量。根據處方信息，使用最低有效劑量以達到個別患者治療目標的最短持續時間。在治療過程中仔細監測不良事件，如血壓和腎功能。 | 中等建議 | IMs可能有比正常更高的不良事件風險，特別是在有其他影響這些藥物清除因素的個體中，如肝功能受損或高齡。對於攜帶CYP2C9*2 等位基因的個體使用ibuprofen時應特別小心，因為它與CYP2C8*3有連鎖。 |
| CYP2C9 弱代謝型（Poor metabolizer） | 0或0.5c | 攜帶一個功能缺失 等位基因加上一個功能減弱等位基因；或兩個功能缺失等位基因的個體 | *2/*3, *3/*3 | 代謝顯著減少和半衰期延長；較高的血漿濃度可能增加毒性的可能性和/或嚴重性 | 以最低建議起始劑量的25-50%開始治療。謹慎地將劑量上調至臨床效果或最大建議劑量的25-50%。根據處方信息，使用最低有效劑量以達到個別患者治療目標的最短持續時間。在達到穩定狀態（Steady state）之前（對於celecoxib至少8天，對於ibuprofen, flurbiprofen和lornoxicam在PMs中首次劑量後至少5天）不應進行劑量上調。在治療過程中仔細監測不良事件，如血壓和腎功能。或者，考慮使用不由CYP2C9代謝或在體內不受CYP2C9基因變異顯著影響的替代療法。 | 中等建議 | 非主要由CYP2C9代謝的替代療法包括aspirin, ketorolac, naproxen和sulindac。療法的選擇將取決於個別患者的治療目標和毒性風險。 |
| 無法判定 | 不適用c | 攜帶等位基因組合的個體，這些組合不確定和/或功能未知 等位基因的 | *1/*7, *1/*10, *7/*10, *1/*57 | 不適用 | 無建議。 | 不適用 |
a 參見CYP2C9頻率表，了解種族特定的等位基因和表現型頻率。
b 有關CYP2C9 雙倍型和結果表現型的完整列表，請參見CYP2C9基因型至表現型表。
c CPIC為每個等位基因功能狀態分配了一個從0到1的活性值（例如，功能缺失為0，減少為0.5，功能正常為1.0），這些值相加以計算每個雙倍型的活性分數（AS）。CYP2C9 AS已被轉換為表現型分類系統如下：AS為0或0.5的個體為弱代謝型（PMs），得分為1或1.5的為中間代謝型（IMs），得分為2的為正常代謝型（NMs）。
d 評分方案描述於補充資料中。
flurbiprofen 途徑, 藥物動力學
概括
肝臟中flurbiprofen的代謝示意圖。
描述
背景
flurbiprofen是一種非類固醇抗炎藥物 (NSAID)，適用於類風濕性關節炎和骨關節炎，並作為眼科疾病的局部溶液使用。
藥效學的flurbiprofen與其他NSAID的相似性，如在中所示的布洛芬途徑，藥效學。然而，flurbiprofen對於PTGS1（Cox1）的選擇性高於PTGS2，而布洛芬則基本上是非選擇性的擇期 [Article:9626023]。
代謝
flurbiprofen以外消旋混合物的形式給予，但只有S對映體被認為是活性成分[Article:7763308]。flurbiprofen代謝為4’-羥基、二羥基和羥基甲氧基代謝物[Articles:7736686，7763308]。
最初的體外實驗顯示，使用人類肝微粒體和CYP-靶向抑制劑，flurbiprofen的主要代謝酶為CYP2C9，並建議CYP1A2可能有輕微的參與[Article:7763308]。進一步的研究顯示，唯一主要催化4’-羥基flurbiprofen生成的酶為CYP2C9 [Article:8937439]。