CPIC 指南註解：celecoxib、flurbiprofen、ibuprofen、lornoxicam 與 CYP2C9 基因
摘要
CPIC 對 celecoxib、flurbiprofen、ibuprofen 和 lornoxicam 的劑量指引建議，對於 CYP2C9 弱代謝型（Poor metabolizer），應以最低建議起始劑量的 25-50% 開始治療；對於 CYP2C9 中間代謝型（Intermediate metabolizer）活性分數為 1 的患者，應以最低建議起始劑量開始治療。請參閱完整指引以獲取更多詳細信息和支持證據。
為特定註釋指定基因型或表現型
註釋
此註釋基於CPIC®指引，針對非類固醇抗炎藥和CYP2C9。
2020年3月
2020年3月線上提前發表。
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關於CYP2C9和非類固醇抗炎藥的CPIC指引已發表於《Clinical Pharmacology and Therapeutics》期刊。
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這些指引適用於：
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兒科患者
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成人患者
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2020年非類固醇抗炎藥劑量指引摘錄：
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「有充分證據表明CYP2C9基因型與CYP2C9代謝和血漿NSAID濃度的表型變異性相關，大多數研究是在健康志願者中進行的。」
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「雖然臨床證據顯示CYP2C9的基因變異與NSAIDs使用增加不良事件的速率之間的關聯性有限，但幾項研究已建立CYP2C9 功能減弱和功能缺失 等位基因與NSAID暴露增加之間的關聯（圖1和圖S2）。由於大多數NSAID不良事件是劑量依賴性的，涉及COX抑制的目標不良事件（19-23），因此合理假設暴露增加會增加不良事件的風險。」
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「CYP2C9 IM和PM 表現型會通過降低代謝清除率影響NSAIDs的系統血漿濃度，從而延長血漿消除半衰期。因此，治療建議根據NM中的NSAID血漿消除半衰期進行廣泛組織。當有超過兩項研究報告血漿濃度曲線下面積（AUC）時，進行了元分析以估計CYP2C9基因型對藥物暴露的平均影響（圖1和圖S2至S4）。」
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「Celecoxib, flurbiprofen, ibuprofen, lornoxicam：根據現有證據，AS為1.5的NMs和IMs建議以核准的起始劑量開始治療。儘管代謝輕微減少，AS為1.5的IMs相對於NMs並未顯示出顯著增加的藥物暴露... AS為1的CYP2C9 IMs代謝減少，預期會顯示出延長的藥物半衰期和較高的血漿濃度，這可能增加毒性的可能性。對於AS為1的IMs，建議以最低建議起始劑量開始NSAID治療，並根據臨床效果進行劑量調整，密切監測治療過程中的不良事件，如血壓升高和腎功能障礙。關於ibuprofen的使用，應考慮到雖然單獨的CYP2C9*2 等位基因可能不會導致臨床相關的清除率減少，但其與強烈建議的連鎖可能導致R(-) ibuprofen羥化受損和母藥暴露增加...具有CYP2C9 PM 表現型（AS為0）的個體預期代謝顯著減少，預期會顯示出顯著延長的藥物半衰期和血漿濃度增加，這可能增加毒性的可能性和/或嚴重性...建議以最低建議起始劑量的25-50%開始治療（即50-75%劑量減少），並謹慎調整劑量以達到臨床效果。由於這些患者的藥物半衰期顯著延長，劑量上調不應在達到穩態之前進行，考慮到每種藥物的PM半衰期；當然，因毒性可隨時停止或減少劑量。也可以考慮使用替代療法。這可能包括非主要由CYP2C9代謝的NSAIDs（如aspirin, ketorolac（僅批准短期使用）, metamizole, naproxen, sulindac, etoricoxib, parecoxib或valdecoxib），或在體內CYP2C9基因變異顯然不影響藥代動力學參數的藥物，儘管在體外CYP2C9代謝。」
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「Meloxicam。Meloxicam的半衰期（15-20小時，表S12）比celecoxib和ibuprofen長，因此預期meloxicam代謝受損會導致藥物暴露持續升高。對於AS為1.5的CYP2C9 NMs和IMs的建議類似於短半衰期NSAIDs，包括以標準劑量開始治療，同時使用最低有效劑量以達到治療目標的最短持續時間。對於AS為1的IMs，預期代謝減少和血漿濃度增加，這可能增加毒性的可能性...建議要麼以最低建議起始劑量的50%開始治療，要麼選擇替代療法，這與短半衰期NSAIDs的PMs建議一致（表2）。劑量上調不應在達到穩態之前進行（至少七天），並建議進行仔細監測。CYP2C9 PMs應開具替代療法，因為預期半衰期顯著延長（即，>100小時）」
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「Piroxicam和tenoxicam。這些藥物的半衰期極長（分別為30-86和60小時），因此在CYP2C9代謝減少的個體中放大了潛在風險，並由於缺乏數據而阻礙了劑量調整策略。因此，IMs（AS為1）和PMs建議接受替代療法。這包括不由CYP2C9代謝或在體內不受CYP2C9基因變異顯著影響的藥物。也可以考慮選擇半衰期短的NSAID（表2）。」
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「Aceclofenac, aspirin, diclofenac, indomethacin, lumiracoxib, metamizole, nabumetone和naproxen。這些藥物的藥物動力學在體內不受CYP2C9基因變異顯著影響和/或目前沒有足夠的證據提供指導臨床實踐的建議（CPIC建議分類「無建議」；CPIC等級C」
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「兒科：由於CYP2C9活性在幼兒期已完全成熟，可能適合將這些建議外推至青少年或可能更年幼的兒童，並進行密切監測。最終，仍需在兒科患者中進行更多研究和臨床試驗，以調查CYP2C9基因型與NSAID系統暴露和治療結果之間的關聯。」
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下載並閱讀：
表1：根據CYP2C9 表現型celecoxib, flurbiprofen, ibuprofen, lornoxicam的推薦劑量
改編自2020指引的表1和表2。
| 表現型a | 活性分數 | 基因型 | 基因型示例b | 影響 | 治療建議c | 建議等級d | 其他考量 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| CYP2C9 正常代謝型（Normal metabolizer） | 2c | 攜帶兩個功能正常等位基因的個體 | *1/*1 | 正常代謝 | 以建議的起始劑量開始治療。根據處方信息，使用最低有效劑量以達到個別患者治療目標的最短持續時間。 | 強烈建議 | |
| CYP2C9 中間代謝型（Intermediate metabolizer）f | 1.5c | 攜帶一個功能正常和一個功能減弱 等位基因的個體 | *1/*2 | 代謝輕微減少 | 以建議的起始劑量開始治療。根據處方信息，使用最低有效劑量以達到個別患者治療目標的最短持續時間。 | 中等建議 | IMs可能有比正常更高的不良事件風險，特別是在有其他影響這些藥物清除因素的個體中，如肝功能受損或高齡。對於攜帶CYP2C9*2 等位基因的個體使用ibuprofen時應特別小心，因為它與CYP2C8*3有連鎖，且ibuprofen也由CYP2C8代謝。 |
| CYP2C9 中間代謝型（Intermediate metabolizer）f | 1c | 攜帶一個功能正常 等位基因加上一個功能缺失 等位基因或兩個功能減弱等位基因的個體 | *1/*3, *2/*2 | 中等建議代謝減少；較高的血漿濃度可能增加毒性的可能性 | 以最低建議起始劑量開始治療。謹慎地將劑量上調至臨床效果或最大建議劑量。根據處方信息，使用最低有效劑量以達到個別患者治療目標的最短持續時間。在治療過程中仔細監測不良事件，如血壓和腎功能。 | 中等建議 | IMs可能有比正常更高的不良事件風險，特別是在有其他影響這些藥物清除因素的個體中，如肝功能受損或高齡。對於攜帶CYP2C9*2 等位基因的個體使用ibuprofen時應特別小心，因為它與CYP2C8*3有連鎖。 |
| CYP2C9 弱代謝型（Poor metabolizer） | 0或0.5c | 攜帶一個功能缺失 等位基因加上一個功能減弱等位基因；或兩個功能缺失等位基因的個體 | *2/*3, *3/*3 | 代謝顯著減少和半衰期延長；較高的血漿濃度可能增加毒性的可能性和/或嚴重性 | 以最低建議起始劑量的25-50%開始治療。謹慎地將劑量上調至臨床效果或最大建議劑量的25-50%。根據處方信息，使用最低有效劑量以達到個別患者治療目標的最短持續時間。在達到穩定狀態（Steady state）之前（對於celecoxib至少8天，對於ibuprofen, flurbiprofen和lornoxicam在PMs中首次劑量後至少5天）不應進行劑量上調。在治療過程中仔細監測不良事件，如血壓和腎功能。或者，考慮使用不由CYP2C9代謝或在體內不受CYP2C9基因變異顯著影響的替代療法。 | 中等建議 | 非主要由CYP2C9代謝的替代療法包括aspirin, ketorolac, naproxen和sulindac。療法的選擇將取決於個別患者的治療目標和毒性風險。 |
| 無法判定 | 不適用c | 攜帶等位基因組合的個體，這些組合不確定和/或功能未知 等位基因的 | *1/*7, *1/*10, *7/*10, *1/*57 | 不適用 | 無建議。 | 不適用 |
a 參見CYP2C9頻率表，了解種族特定的等位基因和表現型頻率。
b 有關CYP2C9 雙倍型和結果表現型的完整列表，請參見CYP2C9基因型至表現型表。
c CPIC為每個等位基因功能狀態分配了一個從0到1的活性值（例如，功能缺失為0，減少為0.5，功能正常為1.0），這些值相加以計算每個雙倍型的活性分數（AS）。CYP2C9 AS已被轉換為表現型分類系統如下：AS為0或0.5的個體為弱代謝型（PMs），得分為1或1.5的為中間代謝型（IMs），得分為2的為正常代謝型（NMs）。
d 評分方案描述於補充資料中。
Ibuprofen 途徑, 藥物動力學
概括
肝臟和腎臟中Ibuprofen的代謝與運輸的風格化圖示。
描述
背景
Ibuprofen (IBU) 是一種傳統的非類固醇抗炎藥物 (NSAID)，廣泛用於治療輕度至中等建議的疼痛和炎症。這可能是作為短期的非處方治療，用於頭痛、肌肉疼痛或退燒，或作為長期的TEN處方使用，適用於關節炎和其他慢性病。IBU 抑制由 PTGS1 和 PTGS2 編碼的環氧合酶酶 COX1 和 COX2，防止各種前列腺素的形成（詳情請參見 Celecoxib 途徑 的相關內容）[Article:9515184]。
該藥物以 R 和 S 兩種對映異構體的外消旋混合物形式給藥 [Article:9515184]。口服給藥的 IBU 迅速且完全被吸收，血漿藥物濃度與常用劑量（200-400mg）之間顯示線性關係 [Articles:2109643，9515184]。Ibuprofen 在治療濃度下幾乎完全（>98%）與血漿白蛋白結合 [Article:9515184]。
代謝
IBU 的主要代謝途徑為氧化，涉及細胞色素 P450 酶 [Article:22226725]（見圖）。尿液中發現的主要初級代謝物為羧基 IBU 和羥基代謝物 2-OH IBU、3-OH IBU；1-OH IBU 為次要產物 [Article:22226725]。IBU 的羥基和羧基代謝物似乎沒有顯著的藥理活性 [Article:9515184]。IBU 幾乎完全代謝，尿液中幾乎未檢測到未變化的藥物 [Article:22226725]。不同對映異構體的代謝途徑存在差異；S-IBU 的代謝主要通過 CYP2C9 進行，而 R-IBU 則主要通過 CYP2C8 進行 [Article:9296349]（見下文討論與不同對映異構體相關的 PGx 影響）。多種其他 CYP 在高濃度的 IBU 下也能進行代謝：CYP3A4、CYP2C8、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1 和 CYP2B6 進行 2-羥基化，CYP2C19 進行 3-羥基化 [Article:18787056]。
估計有 50-65% 的 R-IBU 會轉化為 S 對映異構體 9515184。R-IBU 轉化為 S-IBU 是通過酶 Alpha-methylacyl-coenzyme A racemase 的酰基 CoA 硫酯進行的 AMACR [Article:21614403]。這可以在腸道的系統前進行 [Article:9515184]，也可以在肝臟中進行 [Articles:14506641，23376124]。
IBU 的次級代謝通過葡萄糖醛酸化進行，涉及 UGTs [Article:15047194]。體外實驗顯示，重組的 UGT2B7 在與外消旋 IBU 的反應中具有最高活性，但 UGT1A3 和 UGT1A9 也顯示出活性 [Article:15047194]。IBU- 葡萄糖醛酸酯與血漿蛋白的共價結合可能增加毒性的風險 [Article:7781263]。IBU- 葡萄糖醛酸酯在老年人中可佔血漿藥物的 4%，因為清除率降低 [Article:7781263]，並且在腎功能不全的個體中也可能升高，增加不良反應的風險 [Article:7714818]。也有報導顯示與硫醇的結合，儘管這些僅佔所有硫醇代謝物的極小部分（所有硫醇合併的尿液代謝物少於 1%）[Article:23052971]。這些代謝物也被認為是反應性的，可能對不良反應有所貢獻，儘管迄今為止的研究主要是在體外或模型生物中進行 [Article:20946099]
運輸
各類運輸蛋白與 NSAID 互動：腎臟和腸胃道中的有機陰離子運輸蛋白（hOAT 家族），以及肝臟有機陰離子運輸蛋白（hOATP 家族）、多藥耐藥蛋白家族的運輸蛋白 (MRPs) 和腸道肽運輸蛋白 (SLC15A1)。 IBU 是一種弱酸且脂溶性，因此它可能能夠在不需要特定運輸蛋白的情況下穿越細胞膜 [Article:9515184]。目前尚不清楚是否有運輸蛋白促進 IBU 的攝取，以及這是否對分佈或清除有影響，但 IBU 與各種運輸蛋白的相互作用對於 藥物交互作用（DDIs）具有臨床重要性 [Article:21389119]。
有機陰離子運輸蛋白 SLC22A6 (hOAT1)、SLC22A7 (hOAT2)、SLC22A8 (hOAT3) 和 SLC22A9 (hOAT4) 能夠在體外攝取 IBU [Article:12388633]。IBU 也與 SLC22A6 (hOAT1) 和 SLC22A8 (hOAT3) 互動，以抑制 methotrexate 的攝取，在 Xenopus 卵母細胞表達系統中進行 [Article:22072415]。對於 SLC22A6，S-IBU 是一種 強烈建議er 抑制劑，而 R-IBU 則不然，但對於 SLC22A8，兩種對映異構體的抑制作用相同 [Article:22072415]。這可能代表了 IBU 和 methotrexate 之間致命 藥物交互作用 的機制，因為 methotrexate 的清除受到抑制，導致毒性血漿藥物濃度 [Article:22072415]。另一種可能的 DDIs 機制是通過 MRP 運輸蛋白 [Article:17005917]。IBU 抑制 ABCC2 (MRP2) 和 ABCC4 (MRP4) 對 methotrexate 的攝取 [Article:17005917]。
雖然 IBU 不是 OATPs 的底物，但 SLCO1B1 (hOATP1B1) 和 SLCO1B3 (hOATP1B3) 仍然與這些運輸蛋白互動 [Article:21389119]。IBU 刺激 pravastatin 的攝取增加，並抑制體外對溴磺酞的攝取 [Article:21389119]。
IBU 也是 SLC15A1 (hPEPT1，未顯示) 在腸道上皮細胞中的非競爭性抑制劑 [Article:20726987]。SLC15A1 運輸蛋白促進各種抗生素和抗病毒藥物以及在光動力癌症治療中使用的伽馬-氨基乙酰酸的攝取 [Article:20726987]。尚不清楚 IBU 是否會在體內與這些藥物產生臨床相關的 DDIs。
不良事件
由於 NSAID 是最常用的藥物類別之一；估計美國有 6-24% 的成年人在某個月份使用過 NSAID，因此安全性至關重要 [Article:20101062]。對於 IBU，臨床上最關注的不良事件是胃腸道（GI）出血或潰瘍，以及心血管（CV）事件。關於個別 NSAID 的數據可能難以獲得。雖然在使用 Ibuprofen 的情況下報導了罕見的嚴重皮膚疾病，如 史蒂芬-強森症候群及毒性表皮壞死溶解症（SJS/TEN），但這些情況極為罕見，對於大多數 NSAID 的發生率低於每百萬用戶每週 1 例 [Article:20101062]。
設計 擇期 COX2 抑制劑或 coxib 類藥物的原因之一是傳統 NSAID 的胃腸道風險 [Article:23163547]。然而，幾項大型研究和 綜合分析（Meta-analysis） 表明，短期每日使用 IBU 的胃腸道副作用風險輕微，且與對乙醯氨基酚或安慰劑之間沒有顯著差異 [Article:23163547]。藥物基因組學研究表明，這些風險可能受到基因變異的調節 [Articles:17681167, 18216720, 20445534]。
在 rofecoxib 退市後，TEN 對所有 NSAID 的相對心血管風險引起了關注。一項最近的系統評價研究了三十九項涉及 IBU 的研究，發現低劑量下心血管事件的比值比為 1.18（1.11-1.25），或為「低風險」 [Article:21980265]。然而，在較高劑量下 IBU 確實增加了心血管事件的風險。在成對比較中，IBU 的風險顯著低於雙氟氯噻嗪和依托考昔，且略高於但仍顯著高於萘普生 [Article:21980265]。
藥物基因體學
在表達蛋白的研究中，CYP2C9 偏向於 S-2-OH IBU 和 S-3-OH IBU 的形成，而 CYP2C8 偏向於 R-2-OH IBU 的形成 [Article:9296349]。因此，不同 IBU 代謝物的相對量可能因 CYP2C9 和 CYP2C8 的變異而改變，這是由於這種立體特異性偏好。在一項對 30 名健康白人波蘭志願者的研究中，IBU 的清除率在具有 等位基因 功能缺失的個體中降低 CYP2C9 和 CYP2C8 [Article:19480553]。那些具有 CYP2C9*3 (n=7) 或 CYP2C8*3 (n=5) 的個體，其外消旋混合 IBU 的清除率低於 CYP2C9*1 和 CYP2C8*1 (n=16)，而那些同時具有 CYP2C8*3 和 CYP2C9*2 (n=2) 的個體則有顯著較低的清除率（沒有個體具有 CYP2C9*2 而沒有 CYP2C8*3 等位基因）。[Article:19480553]。當單獨考慮 R-IBU 時，CYP2C8*3 的血漿藥物濃度顯著較低。具有 CYP2C8*3 和 CYP2C9*2 的個體也有顯著較低的血漿羧基 IBU，而 2-OH IBU 的量在所有組別中相似 [Article:19480553]。
一些研究表明，這種清除率的降低導致持續的 IBU 水平可能增加胃腸事件的風險。在一項小型意大利 NSAID 使用者的研究中（n=26，其中 3 名為 IBU 使用者），出現胃十二指腸出血的頻率顯著高於對照組的 CYP2C9*1/*2 和 CYP2C9*1/*3 基因型 [Article:17681167]。在一項西班牙的病例對照研究中，CYP2C9*2 與出血風險的關聯也得到了確認（n=134，其中 14 名為 IBU 使用者） [Article:18216720]。在西班牙的研究中，CYP2C8*3 也與 NSAID- 相關的出血風險有關，結合 CYP2C8*3-CYP2C9*2 單倍型 的風險進一步增加 [Article:18216720]。在法國的一項研究中，代表非阿斯匹靈 NSAID 使用者的各種族群（n=57，其中 11 名為 IBU 使用者）未重複 CYP2C8 的關聯，但確實觀察到 CYP2C9*3 與急性上消化道出血的風險增加 [Article:20445534]。
迄今為止，有一篇論文研究了 IBU 的療效和 PGx：檢查基因變異和在智慧牙拔除手術後使用 IBU 或 rofecoxib 的疼痛感知 [Article:16678543。在手術後 48 小時，具有 rs20417] 的 GG 或 CG 基因型的患者在使用 IBU 時顯示出顯著的疼痛減輕，相較於 rofecoxib，而具有 CC 基因型的患者對 rofecoxib 的反應優於 IBU [Article:16678543（注意：該基因位於染色體的負鏈上，在 ClinPGx 中補充至正鏈，在該論文中報導為負鏈）。rs20417 變異位於啟動子區域，影響轉錄因子的結合。在具有 rs20417] CC 基因型的個體中，PTGS2，因此 COX2-s擇期 抑制劑可能對疼痛的影響大於具有 GG 或 CG 基因型的個體，後者的 PTGS1 和傳統 NSAID 如 IBU 更為有效。
有關 IBU 的一個有趣的 PGx 領域是該藥物如何與 AMACR 變異體互動並調節癌症風險 [Article:23376124]。到目前為止，尚無研究將 IBU 與 AMACR 的相互作用與 AMACR 的基因變異聯繫起來。AMACR 是負責將 R 轉化為 S 的酶 IBU。AMACR 也與棕櫚酸相互作用，棕櫚酸是一種在紅肉和乳製品中發現的膳食成分，可能在其解毒中發揮作用。AMACR 蛋白質在前列腺 癌細胞 和其他多種癌症中的水平增加。AMACR 的變異和替代剪接形式與癌症相關。目前尚未顯示有變異與 IBU 之間存在不同的相互作用。
Ibuprofen 途徑, 藥效學
概括
風格化細胞描繪了Ibuprofen (IBU)的作用機制。
描述
Ibuprofen 是一種傳統的非類固醇抗炎藥物 (NSAID)，廣泛用於其鎮痛、抗炎和退燒特性。 Ibuprofen 的主要作用機制是非選擇性、可逆性地抑制環氧化酶酶類 COX-1 和 COX-2（分別由 PTGS1 和 PTGS2 編碼）。在這兩種對映體中，S-Ibuprofen 對 COX 酶的抑制作用比 R-Ibuprofen 更強，並且在 COX-1 的抑制活性高於 COX-2 的體外實驗中。 COX-1 和 COX-2 催化前列腺素合成的第一步，即從花生四烯酸合成前列腺素 (PG) E2、PGD2、PGF2alpha、PGI2（也稱為前列環素）和血栓素 (Tx) A2。花生四烯酸由磷脂酶 A2 從細胞膜磷脂釋放，PLA2，由 PLA2G4A（細胞質、鈣依賴性）和 PLA2G2A（在血小板和滑液中）編碼。花生四烯酸被細胞質前列腺素 G/H 合成酶轉化為不穩定的中間產物前列腺素 H2，這些酶被稱為環氧化酶 COX，存在兩種形式 COX-1 和 COX-2，分別由 PTGS1 和 PTGS2 編碼。PGH2 被組織特異性合成酶轉化為各種前列腺素，即 PGE2、PGD2、PGF2alpha、PGI2 和 TxA2。這些生物活性脂質通過其相應的受體觸發一系列生物效應。
Ibuprofen 通過抑制兩種 COX 同工酶來發揮其抗炎和鎮痛作用。此外，Ibuprofen 清除 HO 自由基，。 NO 和 ONOO -，並且可以通過其對一氧化氮合成酶 (NOS) 同工酶的影響來增強或抑制一氧化氮的形成。Ibuprofen 可能通過與大麻素受體結合以及抑制代謝內源性大麻素 anandamide 的脂肪酸酰胺水解酶 (FAAH) 來激活抗痛覺軸。
PGH2、前列腺素 H2；PTGES、前列腺素 E 合成酶；PGFS、前列腺素 F 合成酶；TBXAS1、血栓素 A 合成酶 1；PGDS、前列腺素 D 合成酶；PTGIS、前列環素合成酶；PGE2、前列腺素 E2；PGI2、前列環素；PGD2、前列腺素 D2；PGF2alpha，前列腺素 F2alpha；TxA2，血栓素 A2；PTGER、前列腺素 E 受體；PTGFR、前列腺素 F 受體；PTGDR、前列腺素 D 受體；PTGIR、前列環素受體；TBXA2R、TxA2 受體；FAAH、脂肪酸酰胺水解酶；CNR1 和 CNR2、大麻素受體 1 和 2；NOS、一氧化氮合成酶；。 NO，一氧化氮；O2 -，超氧陰離子；ONOO -，過氧亞硝酸陰離子；H2O2，過氧化氫。