CPIC 指南註解：meloxicam 與 CYP2C9 基因
摘要
CPIC 對於 meloxicam 的劑量指引建議，對於 CYP2C9 弱代謝型（Poor metabolizer）由於半衰期顯著延長，應考慮替代療法。而對於 CYP2C9 中間代謝型（Intermediate metabolizer）活性分數為 1 的患者，應以建議最低起始劑量的 50% 開始治療或選擇替代療法。詳情及支持證據請參閱完整指引。
為特定註釋指定基因型或表現型
註釋
此註釋基於CPIC® 指南，針對非類固醇抗發炎藥和CYP2C9。
2020年3月
2020年3月在線提前發表。
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關於CYP2C9和非類固醇抗發炎藥的CPIC指南已發表於《Clinical Pharmacology and Therapeutics》期刊。
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這些指南適用於：
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兒科患者
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成人患者
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2020年非類固醇抗炎藥劑量指南摘錄：
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「大量證據表明CYP2C9基因型與CYP2C9代謝的表型變異和血漿NSAID濃度有關，且大多數研究是在健康志願者中進行的。」
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「儘管臨床證據顯示CYP2C9的遺傳變異與NSAIDs使用增加不良事件的發生率之間的聯繫有限，但幾項研究已建立CYP2C9 功能減弱和功能缺失 等位基因與NSAID暴露增加之間的關聯（圖1和圖S2）。由於大多數NSAID不良事件是劑量依賴性的，涉及COX抑制的目標不良事件（19-23），因此可以合理地假設暴露增加會增加不良事件的風險。」
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「CYP2C9 IM和PM 表現型影響NSAIDs的系統血漿濃度，通過降低代謝清除率從而延長血漿消除半衰期。因此，治療建議根據NM中的NSAID血漿消除半衰期進行廣泛組織。當超過兩項研究報告血漿濃度曲線下面積（AUC）時，進行了元分析以估計CYP2C9基因型對藥物暴露的平均影響（圖1和圖S2至S4）。」
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「Meloxicam。Meloxicam的半衰期（15-20小時，表S12）比celecoxib和ibuprofen長，因此預期meloxicam代謝受損會導致藥物暴露持續升高。對於CYP2C9 NMs和IMs，AS為1.5的建議類似於短半衰期NSAIDs，包括以標準劑量開始治療，同時使用最低有效劑量以達到治療目標的最短持續時間。對於AS為1的IMs，預期代謝減少和血漿濃度增加，可能增加毒性概率...建議以最低推薦起始劑量的50%開始治療，或選擇替代療法，這與短半衰期NSAIDs的PMs建議一致（表2）。在達到穩態（至少七天）之前不應進行劑量上調，並建議仔細監測。由於預期半衰期顯著延長（即>100小時），CYP2C9 PMs應開具替代療法。」
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「Celecoxib, flurbiprofen, ibuprofen, lornoxicam：根據現有證據，AS為1.5的NMs和IMs建議以批准的起始劑量開始治療。儘管代謝輕微減少，AS為1.5的IMs相對於NMs並未顯示出顯著的藥物暴露增加...CYP2C9 AS為1的IMs代謝減少，預期相較於NMs會顯示出延長的藥物半衰期和更高的血漿濃度，這可能增加毒性概率。對於AS為1的IMs，建議以最低推薦起始劑量開始NSAID治療，並根據臨床效果進行劑量調整，並在治療過程中密切監測不良事件，如血壓升高和腎功能障礙。關於ibuprofen的使用，應考慮到雖然CYP2C9*2 等位基因單獨可能不會導致臨床相關的清除率降低， 但其與功能減弱 CYP2C8*3 等位基因的聯合可能導致R(-) ibuprofen羥化受損和原型藥物（parent drug）暴露增加...CYP2C9 PM 表現型（AS為0）的個體預期代謝顯著減少，預期顯示出藥物半衰期顯著延長和血漿濃度增加，這可能增加毒性概率和/或嚴重性...建議以最低推薦起始劑量的25-50%開始治療（即50-75%劑量減少），並仔細調整劑量以達到臨床效果。由於這些患者的藥物半衰期顯著延長，在達到穩態之前不應進行劑量上調，考慮到每種藥物的PM半衰期；當然，因毒性可隨時停止或減少劑量。也可以考慮替代療法。這可以包括不主要由CYP2C9代謝的NSAIDs（如aspirin, ketorolac（僅批准短期使用）, metamizole, naproxen, sulindac, etoricoxib, parecoxib, 或valdecoxib），或儘管體外由CYP2C9代謝，但體內藥代動力學參數顯然不受CYP2C9遺傳變異影響的藥物。」
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「Piroxicam和tenoxicam。這些藥物的半衰期極長（分別為30-86和60小時），因此在CYP2C9代謝減少的個體中放大了潛在風險，並由於缺乏數據而阻礙劑量調整策略。因此，與其使用較低的起始劑量，建議AS為1的IMs和PMs接受替代療法。這包括不由CYP2C9代謝或體內不受CYP2C9遺傳變異顯著影響的藥物。也可以考慮選擇半衰期較短的NSAID（表2）。」
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「Aceclofenac, aspirin, diclofenac, indomethacin, lumiracoxib, metamizole, nabumetone和naproxen。這些藥物的藥物動力學在體內不受CYP2C9遺傳變異顯著影響和/或目前沒有足夠的證據提供建議以指導臨床實踐（CPIC建議分類「無建議」；CPIC等級C」
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「兒科：由於CYP2C9活性在幼兒期已完全成熟，可能適合將這些建議外推至青少年或可能更年幼的兒童，並進行密切監測。最終，仍需在兒科患者中進行更多研究和臨床試驗，以調查CYP2C9基因型與NSAID系統暴露和治療結果之間的關聯。」
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下載並閱讀：
表1：根據CYP2C9 表現型推薦的meloxicam劑量
改編自2020年指南的表1和表3。
| 表現型a | 活性分數 | 基因型 | 基因型示例b | 影響 | 治療建議c | 建議等級d | 其他考量 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| CYP2C9 正常代謝型（Normal metabolizer） | 2c | 攜帶兩個功能正常 等位基因的個體 | *1/*1 | 正常代謝 | 以推薦的起始劑量開始治療。根據處方信息，使用最低有效劑量以達到個別患者治療目標的最短持續時間。 | 強烈建議 | |
| CYP2C9 中間代謝型（Intermediate metabolizer）f | 1.5c | 攜帶一個功能正常和一個功能減弱 等位基因的個體 | *1/*2 | 輕微減少代謝 | 以推薦的起始劑量開始治療。根據處方信息，使用最低有效劑量以達到個別患者治療目標的最短持續時間。 | 中等建議 | IMs可能具有比正常更高的不良事件風險，特別是在具有其他影響這些藥物清除因素的個體中，如肝功能受損或高齡。 |
| CYP2C9 中間代謝型（Intermediate metabolizer）f | 1c | 攜帶一個功能正常 等位基因加上一個功能缺失 等位基因或兩個功能減弱 等位基因的個體 | *1/*3, *2/*2 | 中等建議代謝減少；較高的血漿濃度可能增加毒性概率 | 以最低推薦起始劑量的50%開始治療。謹慎地向上調整劑量以達到臨床效果或50%的最大推薦劑量。根據meloxicam的處方信息，使用最低有效劑量以達到個別患者治療目標的最短持續時間。在達到穩定狀態（Steady state）（至少7天）之前不應進行劑量上調。在治療過程中仔細監測不良事件，如血壓和腎功能。或者，考慮替代療法。選擇不由CYP2C9代謝或體內不受CYP2C9遺傳變異顯著影響的替代療法，或選擇由CYP2C9代謝但半衰期較短的NSAID（表2）。 | 中等建議 | IMs可能具有比正常更高的不良事件風險，特別是在具有其他影響這些藥物清除因素的個體中，如肝功能受損或高齡。不主要由CYP2C9代謝的替代療法包括aspirin, ketorolac, naproxen和sulindac。療法的選擇將取決於個別患者的治療目標和毒性風險。 |
| CYP2C9 弱代謝型（Poor metabolizer） | 0或0.5c | 攜帶一個功能缺失 等位基因加上一個功能減弱 等位基因；或兩個功能缺失 等位基因的個體 | *2/*3, *3/*3 | 顯著減少代謝和延長半衰期；較高的血漿濃度可能增加毒性概率和/或嚴重性 | 選擇不由CYP2C9代謝或體內不受CYP2C9遺傳變異顯著影響的替代療法，或選擇由CYP2C9代謝但半衰期較短的NSAID（表2）。 | 中等建議 | |
| 無法判定 | 不適用c | 攜帶等位基因組合，具有不確定和/或功能未知 等位基因的個體 | *1/*7, *1/*10, *7/*10, *1/*57 | 不適用 | 無建議。 | 不適用 |
a 參見CYP2C9頻率表，了解種族特定的等位基因和表現型頻率。
b 有關CYP2C9 雙倍型和結果表現型的完整列表，請參見CYP2C9基因型到表現型表。
c CPIC為每個等位基因功能狀態分配了一個從0到1的活性值（例如，功能缺失為0，降低為0.5，功能正常為1.0），這些值相加以計算每個雙倍型的活性分數（AS）。CYP2C9 AS已被轉換為表現型分類系統如下：AS為0或0.5的個體為差代謝者（PMs），得分為1或1.5的為中間代謝型（Intermediate metabolizer）（IMs），得分為2的為正常代謝型（Normal metabolizer）（NMs）。
d 評分方案描述於補充資料中。
Meloxicam 途徑, 藥物動力學
概括
肝臟中Meloxicam代謝的示意圖。
描述
背景
Meloxicam 是一種非類固醇抗炎藥 (NSAID)，已獲批准用於成人的骨關節炎和類風濕性關節炎，以及青少年類風濕性關節炎。FDA 仿單 討論了 CYP2C9 弱代謝型（Poor metabolizer），並且表格建議「考慮在 弱代謝型（Poor metabolizer） 中減少劑量。監測患者的不良反應。」
CPIC 的劑量指導方針建議對於 Meloxicam 由於半衰期顯著延長，應考慮替代療法，並以最低建議起始劑量的50%開始治療，或選擇替代療法以應對 CYP2C9 弱代謝型（Poor metabolizer），其活動評分為1。詳情及支持證據請參見完整指導方針。
代謝
Meloxicam 在尿液中被廣泛代謝為四種代謝物 [Article:10092958]。5'-羥基代謝物主要由 CYP2C9 形成，並有少量來自 CYP3A4 的貢獻 [Articles:9493314，10381752]。這進一步代謝為羧基代謝物，該反應不涉及細胞色素 P450 酶 [Article:9493314]。