CPIC 指南註解：lansoprazole、omeprazole、pantoprazole 與 CYP2C19 基因
摘要
CPIC 對於 omeprazole、lansoprazole、pantoprazole 的劑量指引建議在 CYP2C19 超快速代謝型（Ultrarapid metabolizer） 中增加起始每日劑量並監測療效。對於 CYP2C19 快速和 正常代謝型（Normal metabolizer） 在治療幽門螺旋桿菌（H. pylori）感染和糜爛性食道炎（erosive esophagitis）時，可能考慮在以標準起始每日劑量開始後增加劑量。對於中間型和 弱代謝型（Poor metabolizer） 的慢性治療（>12 週）及達到的療效，建議考慮每日劑量減少 50%。詳情及支持證據請參閱完整指引。
為特定註釋指定基因型或表現型
註釋
此註釋基於CPIC® 指南關於CYP2C19和氫離子幫浦阻斷劑（PPI）劑量。
2020年8月
2020年8月提前在線發表。
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CYP2C19和氫離子幫浦阻斷劑（PPI）劑量的CPIC指南發表於《Clinical Pharmacology and Therapeutics》期刊。
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這些指南適用於：
- 兒科患者
- 成人患者
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2020年氫離子幫浦阻斷劑（PPI）劑量指南摘錄：
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"CYP2C19基因型與PPI暴露相關，較低的暴露與治療失敗相關，而較高的暴露則與療效改善相關。PPI的較高暴露也與不良反應相關，長期使用亦然。"
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"RM和UM 表現型由功能增強 CYP2C19*17 等位基因的存在驅動。由於此變異的發現相對較新，且大多數描述CYP2C19基因型、藥物動力學和PPI 藥效學之間關聯的研究是在CYP2C19*17 等位基因發生頻率較低的亞洲人群中進行的，因此關於CYP2C19*17、藥代動力學參數、酸分泌指數和CYP2C19 RM和UM的治療結果之間關係的數據有限。"
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"然而，與NM、IM和PM相比，CYP2C19 UM患者中記錄的低PPI暴露表明這些個體可能受益於高於標準的每日PPI劑量（表S1-S3）。"
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"雖然預期CYP2C19 NM具有正常的PPI代謝和清除，但來自亞洲人群研究的大量文獻報導了CYP2C19 NM與這些PPI的治療效果降低（例如，未能根除幽門螺旋桿菌感染和糜爛性食管炎的治癒率較低）之間的關聯，與CYP2C19 IM和PM相比（表S1-S4）。因此，對於CYP2C19 NM，通常建議以標準每日劑量開始這些PPI；然而，對於幽門螺旋桿菌感染或糜爛性食管炎，臨床醫師可以考慮將這些適應症的推薦劑量增加50-100%以優化治療效果。"
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"CYP2C19 IM和PM在療效方面被認為比NM具有“治療優勢”。然而，有人建議，對於基因型為CYP2C19 IM或PM的個體，長期服用PPI可能會比NM、RM或UM 表現型有更高的PPI相關不良事件風險。雖然目前的數據不足以提出強烈建議劑量建議，但CYP2C19 表現型與不良事件（例如感染）發生率的潛在關聯正在浮現。"
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"兒科：表2中提出的CYP2C19指導的PPI建議也適用於兒科患者。...... 最近一項關於兒童CYP2C19基因型指導的PPI劑量的試點研究顯示出希望，並且正在進行更多研究。這些報告支持基於基因型的兒童PPI治療優化。然而，早產嬰兒和小於2-3個月的嬰兒的清除率非常低，使得在新生兒人群中支持建議變得困難。其他兒科考量在補充材料中討論。"
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下載並閱讀：
表1：根據CYP2C19 表現型推薦的omeprazole、lansoprazole、pantoprazole劑量
改編自2020年指南的表1和表2。
| 表現型a | 基因型 | 基因型示例b | 影響 | 治療建議 | 建議等級c |
|---|---|---|---|---|---|
| CYP2C19 超快速代謝型（Ultrarapid metabolizer） | 攜帶兩個功能增強 等位基因的個體 | *17/*17 | 與CYP2C19 NM相比，PPI的血漿濃度降低；治療失敗風險增加 | 將起始每日劑量增加100%。每日劑量可分次給予。監測療效。 | 可選建議 |
| CYP2C19 快速代謝型（Rapid metabolizer） | 攜帶一個功能正常 等位基因和一個功能增強 等位基因的個體 | *1/*17 | 與CYP2C19 NM相比，PPI的血漿濃度降低；治療失敗風險增加 | 開始標準起始每日劑量。考慮對幽門螺旋桿菌感染和糜爛性食管炎的治療增加劑量50-100%。每日劑量可分次給予。監測療效。 | 中等建議 |
| CYP2C19 正常代謝型（Normal metabolizer） | 攜帶兩個功能正常 等位基因的個體 | *1/*1 | 正常PPI代謝；與CYP2C19 IM和PM相比，可能有較高的治療失敗風險 | 開始標準起始每日劑量。考慮對幽門螺旋桿菌感染和糜爛性食管炎的治療增加劑量50-100%。每日劑量可分次給予。監測療效。 | 中等建議 |
| CYP2C19 可能為中間代謝型（Likely intermediate metabolizer） d | 攜帶一個功能正常 等位基因和一個功能減弱 等位基因或一個功能增強 等位基因和一個功能減弱 等位基因或兩個功能減弱 等位基因的個體 | *1/*9, *9/*17, *9/*9 | 與CYP2C19 NM相比，PPI的血漿濃度可能增加；療效和潛在毒性的可能性增加 | 開始標準起始每日劑量。對於慢性治療（>12週）且療效達成，考慮每日劑量減少50%並監測持續療效。 | 可選建議e |
| CYP2C19 中間代謝型（Intermediate metabolizer） | 攜帶一個功能正常 等位基因和一個功能缺失 等位基因或一個功能增強 等位基因和一個功能缺失 等位基因的個體 | *1/*2, *1/*3, *2/*17, *3/*17 | 與CYP2C19 NM相比，PPI的血漿濃度增加；療效和潛在毒性的可能性增加 | 開始標準起始每日劑量。對於慢性治療（>12週）且療效達成，考慮每日劑量減少50%並監測持續療效。 | 可選建議 |
| CYP2C19 可能為弱代謝型（Likely poor metabolizer） d | 攜帶一個功能減弱 等位基因和一個功能缺失 等位基因的個體 | *2/*9, *3/*9 | 與CYP2C19 NM相比，PPI的血漿濃度可能增加；療效和潛在毒性的可能性增加 | 開始標準起始每日劑量。對於慢性治療（>12週）且療效達成，考慮每日劑量減少50%並監測持續療效。 | 中等建議e |
| CYP2C19 弱代謝型（Poor metabolizer） | 攜帶兩個功能缺失 等位基因的個體 | *2/*2, *3/*3, *2/*3 | 與CYP2C19 NM相比，PPI的血漿濃度增加；療效和潛在毒性的可能性增加 | 開始標準起始每日劑量。對於慢性治療（>12週）且療效達成，考慮每日劑量減少50%並監測持續療效。 | 中等建議 |
| 無法判定 | 攜帶一個或兩個功能尚未確定 等位基因的個體 | *1/*12, *2/*12, *12/*14 | 不適用 | 無建議 | 無建議 |
a 在線CYP2C19頻率表提供表現型主要種族/族群的頻率，並且在線CYP2C19雙倍型-表現型表提供可能的雙倍型和表現型分配的完整列表。
b 有關CYP2C19 雙倍型和結果表現型的完整列表，請參見CYP2C19基因型到表現型表。
c 評分方案在補充中描述。
d 關於功能減弱 等位基因功能的數據有限。
e “可能”表現型的推薦強度與其相應確認的表現型相同。“可能”表示表現型分配的不確定性，但將確認的表現型的建議應用於相應的“可能”表現型是合理的。
Omeprazole and Esomeprazole 途徑, 藥物動力學
概括
肝臟中Omeprazole and Esomeprazole代謝的圖示。
描述
背景
氫離子幫浦阻斷劑 (PPIs) 是一類藥物，能夠阻止胃壁細胞分泌酸，從而緩解與酸相關的疾病（詳見 氫離子幫浦阻斷劑（PPI） 途徑, 藥效學）。該類藥物中的不同藥物會根據不同患者群體的需求而開立，例如 esomeprazole 和lansoprazole用於小兒侵蝕性食道炎，以及 esomeprazole 用於嬰兒和小兒 GERD [Article:23512128。 儘管 PPIs 在胃中活性，但它們主要在肝臟中由 CPY2C19 和 CYP3A4 代謝。CYP2C19 基因型與 PPI 的暴露有關，較低的暴露與治療失敗相關。 CPIC 基於 CYP2C19 基因型針對 omeprazole、lansoprazole、pantoprazole 發布劑量指南。
代謝
omeprazole 是兩種立體異構體的混合物 r-omeprazole 和 S-omeprazole。S-omeprazole 或 esomeprazole，也作為獨立藥物上市 [Article:10886041]。omeprazole 的代謝是立體特異性的擇期。S 立體異構體的代謝速率低於 R 立體異構體，且變異性較小，這導致在給予等量的外消旋混合物後，S-omeprazole 的血漿濃度較高 [Article:11475467]。
omeprazole 的主要代謝物在體外為 5-hydroxyomeprazole、omeprazole sulfone、5'O-去甲基omeprazole，以及在較小程度上，3-hydroxyomeprazole [Articles:16093273，31846760]。r-omeprazole 的主要代謝途徑是通過 CYP2C19 轉化為 5-hydroxyomeprazole，同時 CYP3A4 也有一定的貢獻 [Article:16093273]。S-omeprazole 主要通過 CYP2C19 轉化為 5'O-去甲基omeprazole [Articles:16093273，31846760]。CYP3A4 將 S-omeprazole 轉化為 3-hydroxyomeprazole [Article:16093273]。
運輸
omeprazole 是 ABCB1 的底物 [Article:11770010]。幾項研究表明 ABCB1 的變異可能在 omeprazole 藥物動力學 或結果中發揮作用，但仍需進一步研究 [Articles:29377228，15976989]。