CPIC 指南註解：dexlansoprazole 與 CYP2C19 基因
摘要
CPIC 劑量指引對於 dexlansoprazole 的建議是基於其代謝與 lansoprazole 的相似性，並從第一代質子泵抑制劑（PPIs）推斷而來。該指引建議在 CYP2C19 超快速代謝型（Ultrarapid metabolizer） 中增加起始每日劑量並監測療效。對於 CYP2C19 快速和 正常代謝型（Normal metabolizer） 在治療幽門螺旋桿菌（H. pylori）感染和糜爛性食道炎（erosive esophagitis）時，可能考慮在以標準起始每日劑量開始後增加劑量。對於中間和 弱代謝型（Poor metabolizer） 的慢性治療（>12 週）及達到的療效，建議考慮每日劑量減少 50%。詳情及支持證據請參閱完整指引。
為特定註釋指定基因型或表現型
註釋
此註釋基於CPIC® 指南關於CYP2C19和氫離子幫浦阻斷劑（PPI）劑量。
2020年8月
2020年8月線上提前發表。
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CYP2C19和氫離子幫浦阻斷劑（PPI）劑量的CPIC指南發表於《Clinical Pharmacology and Therapeutics》期刊。
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這些指南適用於：
- 兒科患者
- 成人患者
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2020年氫離子幫浦阻斷劑（PPI）劑量指南摘錄：
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"CYP2C19基因型與PPI暴露相關，較低的暴露與治療失敗相關，而較高的暴露則與療效改善相關。PPI的較高暴露也與不良反應相關，長期使用亦然。"
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第二代PPI dexlansoprazole： "關於CYP2C19基因型與第二代PPI（esomeprazole、rabeprazole和dexlansoprazole）血漿濃度和效果變異性的證據較少，無論是研究數量還是關聯強度。..... 鑑於lansoprazole和dexlansoprazole之間的代謝相似性，從第一代PPI（表2）推斷建議是合理的。由於dexlansoprazole和CYP2C19的數據有限，這些建議被認為是“可選建議”。"
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"RM和UM 表現型由功能增強 CYP2C19*17 等位基因的存在驅動。由於此變異的發現相對較新，且大多數描述CYP2C19基因型、藥物動力學和PPI 藥效學之間關聯的研究是在CYP2C19*17 等位基因發生頻率較低的亞洲人群中進行的，因此關於CYP2C19*17、藥代動力學參數、酸分泌指數和CYP2C19 RM和UM治療結果的數據有限。"
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"然而，與NM、IM和PM相比，CYP2C19 UM患者記錄的低PPI暴露表明這些個體可能受益於高於標準的每日PPI劑量（表S1-S3）。"
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"雖然預期CYP2C19 NM具有正常的PPI代謝和清除率，但大量來自亞洲人群研究的文獻報導了CYP2C19 NM與這些PPI的治療效果降低（例如，未能根除幽門螺旋桿菌感染和糜爛性食管炎的治癒率較低）之間的關聯，與CYP2C19 IM和PM相比（表S1-S4）。因此，對於CYP2C19 NM，通常建議以標準每日劑量開始這些PPI；然而，對於幽門螺旋桿菌感染或糜爛性食管炎，臨床醫師可以考慮將這些適應症的推薦劑量增加50-100%以優化治療效果。"
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"CYP2C19 IM和PM在療效方面被認為比NM具有“治療優勢”。然而，有人建議，對於基因型為CYP2C19 IM或PM的個體，持續抑制酸分泌可能比NM、RM或UM 表現型具有更高的PPI相關不良事件風險。雖然目前的數據不足以提出強烈建議劑量建議，但CYP2C19 表現型與不良事件（例如感染）發生率的潛在關聯正在浮現。"
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第二代PPI esomeprazole和rabeprazole： "關於CYP2C19基因型對esomeprazole和rabeprazole 藥物動力學和治療反應影響的研究結果不一致，無法對這些第二代PPI提出建議（即CPIC C級；無建議）。"
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"兒科：表2中提出的CYP2C19指導的PPI建議也適用於兒科患者。...... 最近一項關於兒童CYP2C19基因型指導的PPI劑量的試點研究顯示出良好前景，其他研究正在進行中。這些報告支持基於基因型的兒童PPI治療優化。然而，早產嬰兒和小於2-3個月的嬰兒的清除率非常低，使得在新生兒人群中支持建議變得困難。其他兒科考量在補充材料中討論。"
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下載並閱讀：
表1：根據CYP2C19 表現型推薦的dexlansoprazole劑量
改編自2020年指南的表1和表2。
| 表現型a | 基因型 | 基因型示例b | 影響 | 治療建議 | 建議等級c |
|---|---|---|---|---|---|
| CYP2C19 超快速代謝型（Ultrarapid metabolizer） | 攜帶兩個功能增強 等位基因的個體 | *17/*17 | 與CYP2C19 NM相比，PPI血漿濃度降低；治療失敗風險增加 | 將起始每日劑量增加100%。每日劑量可分次給予。監測療效。 | 可選建議 |
| CYP2C19 快速代謝型（Rapid metabolizer） | 攜帶一個功能正常 等位基因和一個功能增強 等位基因的個體 | *1/*17 | 與CYP2C19 NM相比，PPI血漿濃度降低；治療失敗風險增加 | 開始標準起始每日劑量。考慮對幽門螺旋桿菌感染和糜爛性食管炎的治療增加劑量50-100%。每日劑量可分次給予。監測療效。 | 可選建議 |
| CYP2C19 正常代謝型（Normal metabolizer） | 攜帶兩個功能正常 等位基因的個體 | *1/*1 | 正常PPI代謝；與CYP2C19 IM和PM相比，可能有較高的治療失敗風險 | 開始標準起始每日劑量。考慮對幽門螺旋桿菌感染和糜爛性食管炎的治療增加劑量50-100%。每日劑量可分次給予。監測療效。 | 可選建議 |
| CYP2C19 可能為中間代謝型（Likely intermediate metabolizer） d | 攜帶一個功能正常 等位基因和一個功能減弱 等位基因或一個功能增強 等位基因和一個功能減弱 等位基因或兩個功能減弱 等位基因的個體 | *1/*9, *9/*17, *9/*9 | 與CYP2C19 NM相比，PPI血漿濃度可能增加；療效和潛在毒性可能增加 | 開始標準起始每日劑量。對於慢性治療（>12週）且療效達成，考慮每日劑量減少50%，並監測持續療效。 | 可選建議e |
| CYP2C19 中間代謝型（Intermediate metabolizer） | 攜帶一個功能正常 等位基因和一個功能缺失 等位基因或一個功能增強 等位基因和一個功能缺失 等位基因的個體 | *1/*2, *1/*3, *2/*17, *3/*17 | 與CYP2C19 NM相比，PPI血漿濃度增加；療效和潛在毒性增加 | 開始標準起始每日劑量。對於慢性治療（>12週）且療效達成，考慮每日劑量減少50%，並監測持續療效。 | 可選建議 |
| CYP2C19 可能為弱代謝型（Likely poor metabolizer） d | 攜帶一個功能減弱 等位基因和一個功能缺失 等位基因的個體 | *2/*9, *3/*9 | 與CYP2C19 NM相比，PPI血漿濃度可能增加；療效和潛在毒性可能增加 | 開始標準起始每日劑量。對於慢性治療（>12週）且療效達成，考慮每日劑量減少50%，並監測持續療效。 | 可選建議e |
| CYP2C19 弱代謝型（Poor metabolizer） | 攜帶兩個功能缺失 等位基因的個體 | *2/*2, *3/*3, *2/*3 | 與CYP2C19 NM相比，PPI血漿濃度增加；療效和潛在毒性增加 | 開始標準起始每日劑量。對於慢性治療（>12週）且療效達成，考慮每日劑量減少50%，並監測持續療效。 | 可選建議 |
| 無法判定 | 攜帶一個或兩個功能尚未確定 等位基因的個體 | *1/*12, *2/*12, *12/*14 | 不適用 | 無建議 | 無建議 |
a 在線CYP2C19頻率表提供主要種族/族裔群體的表現型頻率，並且在線CYP2C19雙倍型-表現型表提供可能的雙倍型和表現型分配的完整列表。
b 有關CYP2C19 雙倍型和結果表現型的完整列表，請參見CYP2C19基因型至表現型表。
c 評分方案在補充材料中描述。
d 關於功能減弱 等位基因功能的數據有限。
e “可能”表現型的建議強度與其各自確認的表現型相同。“可能”表示表現型分配的不確定性，但將確認的表現型建議應用於相應的“可能”表現型是合理的。
lansoprazole 途徑, 藥物動力學
概括
人類肝臟中lansoprazole和dexlansoprazole的代謝與運輸的風格化圖示。
描述
背景
氫離子幫浦阻斷劑（PPI） (PPIs) 是一類藥物，能夠阻止胃壁細胞的酸分泌，從而緩解與酸相關的疾病（參見 氫離子幫浦阻斷劑（PPI） 途徑，藥效學）。該類藥物中的不同藥物會根據不同的患者群體進行處方，對於兒童侵蝕性食道炎則使用 esomeprazole 和 lansoprazole，而對於嬰兒和兒童的 GERD 則使用 esomeprazole [Article:23512128。儘管 PPIs 在胃中活性，但主要在肝臟中由 CPY2C19 和 CYP3A4 代謝。CYP2C19 基因型與 PPI 的暴露有關，較低的暴露與治療失敗相關。對於 omeprazole、dexlansoprazole、lansoprazole 和 pantoprazole，根據 CYP2C19 基因型有一份 CPIC 劑量指導]。
代謝
lansoprazole 是 R-lansoprazole 和 S-lansoprazole 的外消旋混合物 [Article:11829200]。R 旋光異構體也單獨以 dexlansoprazole 銷售 [Article:20371754]。lansoprazole 主要通過 CYP2C19 代謝為 5-hydroxylansoprazole [Articles:19652384，23512128，31846760]。它也可以被 CYP3A4 代謝為磺酰和硫化物形式 [Articles:19652384，23512128，31846760]。磺酰可以進一步被 CYP2C19 代謝為 5-hydroxylansoprazole，這也可以由 CYP3A4 對 5-hydroxylansoprazole 的作用形成 [Articles:23512128，31846760]。這些立體異構體在 途徑 途徑上確實顯示出一些差異，R-lansoprazole 偏向通過 CYP3A4 代謝為磺酰，而 S-lansoprazole 則通過 CYP2C19 [Article:12152007]。
運輸
lansoprazole 是 ABCB1 的底物，並且有初步證據顯示 ABCB1 變異體對 lansoprazole 藥物動力學 的影響 [Articles:11770010，17190370]
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