CPIC 指南註解：methadone、oxycodone 與 COMT、CYP2D6、OPRM1 基因
摘要
目前 methadone 或 oxycodone 尚無根據 CYP2D6 、 OPRM1 或 COMT 基因型的劑量調整建議。
註釋
CPIC® 鴉片類藥物與 CYP2D6、OPRM1 及 COMT 指引的作者，評估了現有證據，以判斷是否能根據 CYP2D6、OPRM1 或 COMT 基因型，對 methadone 與 oxycodone 提供治療劑量建議。
在評估 methadone 與 CYP2D6 表現型相關的證據後，作者認為 CYP2D6 基因型似乎不會影響 methadone 的不良反應、鴉片類藥物劑量需求或鎮痛效果。由於研究結果彼此矛盾，作者無法就 CYP2D6 代謝者表現型是否影響 oxycodone 的鎮痛效果或毒性風險達成結論。因此，目前並未針對不同 CYP2D6 表現型提出 methadone 或 oxycodone 的用藥建議。
目前證據不足，無法針對 methadone 或 oxycodone 與 OPRM1 變異提供任何建議。同樣地，關於 COMT 變異與鴉片類藥物劑量或治療反應之間的關聯性，現有證據亦呈現不一致的結果。
2020 年 12 月
- CPIC 鴉片類藥物與 CYP2D6、OPRM1 及 COMT 基因型指引，已發表於 Clinical Pharmacology and Therapeutics。此為原先「codeine 與 CYP2D6」CPIC 指引的更新版本。
- 本指引適用於：
- 成人病人
- 兒童病人
- 指引內容摘錄：
- 「前瞻性臨床研究中，CYP2D6 代謝者表現型與 oxycodone 的鎮痛效果及毒性之間的關聯性，研究結果彼此矛盾。」
- 「由於上述研究結果不一致，且樣本數有限（尤其是超快速代謝者），因此難以判定 CYP2D6 代謝者表現型是否影響 oxycodone 的鎮痛效果或毒性風險。」
- 「雖然 methadone 有一小部分會經由 CYP2D6 代謝為無活性的代謝物，但 CYP2D6 基因型似乎不會影響 methadone 的不良反應、鴉片類藥物劑量需求或鎮痛效果。」
- 「目前亦缺乏足夠證據，無法判定 rs1799971 或其他 OPRM1 變異是否會改變其他鴉片類藥物的鎮痛反應。」
- 「對於研究最為廣泛的 COMT 變異 rs4680，尚無證據支持此變異與鴉片類藥物不良反應相關；而關於 COMT rs4680 基因型與鎮痛效果或鴉片類藥物劑量需求之間的關聯性，現有證據亦不一致。」
- 「對於其他所有 COMT 變異，現有證據亦顯示 COMT 基因型與鎮痛效果、鴉片類藥物劑量需求或不良反應之間的關聯性並不一致。」
- 下載並閱讀：
表 1：依 CYP2D6 表現型制定的 oxycodone 治療建議
改編自指引之表 1 與補充表 S5。
| 表現型a | 活性分數 範圍 |
活性分數b | CYP2D6 雙倍型範例b | 臨床意義 | 建議 | 建議等級d | 臨床考量 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| CYP2D6 超快速代謝型 | >2.25 | >2.25 | *1/*1xN, *1/*2xN, *2/*2xNc | 增加代謝為活性代謝物 oxymorphone，但此改變似乎不會轉換為鎮痛效果或副作用的增加。 | 由於不良反應或鎮痛效果的證據不足，無法就 oxycodone 治療提出建議。 | 無建議 | CPIC 將「證據不足（weak）」定義為：因研究數量或統計力有限、研究設計或執行存在重要缺陷、證據鏈有缺口，或缺乏相關資訊，而無法評估對健康結果的影響。後續研究可能改變整體效應的大小及／或方向。 |
| CYP2D6 正常代謝型 | 1.25 <= x <= 2.25 | 1.25 1.5 1.75 2.0 2.25 |
*1/*10 *1/*41, *1/*9 *10/*41x3 *1/*1, *1/*2 *2x2/*10 |
預期可形成 oxymorphone。 | 依 oxycodone 仿單建議之年齡或體重特定劑量給藥。 | 強 | |
| CYP2D6 中間型代謝型 | 0 < x < 1.25 | 0.25 0.5 0.75 1.0 |
*4/*10 *4/*41, *10/*10 *10/*41 *41/*41, *1/*5 |
oxycodone 轉換為活性代謝物 oxymorphone 的代謝能力降低，但此改變似乎不會轉換為鎮痛效果或副作用的降低。 | 由於不良反應或鎮痛效果的證據不足，無法就 oxycodone 治療提出建議。 | 無建議 | CPIC 將「證據不足（weak）」定義為：因研究數量或統計力有限、研究設計或執行存在重要缺陷、證據鏈有缺口，或缺乏相關資訊，而無法評估對健康結果的影響。後續研究可能改變整體效應的大小及／或方向。 |
| CYP2D6 弱代謝型 | 0 | 0 | *3/*4, *4/*4, *5/*5, *5/*6 | oxycodone 轉換為活性代謝物 oxymorphone 的代謝能力降低，但此改變似乎不會轉換為鎮痛效果或副作用的降低。 | 由於不良反應或鎮痛效果的證據不一致，無法就 oxycodone 治療提出建議。 | 無建議 | 「證據不一致」表示同時存在支持與不支持 oxycodone 使用與不良反應或鎮痛效果之間關聯性的證據。 |
| CYP2D6 不確定型 | n/a | 帶有一個或兩個未知或功能不確定等位基因的個體 | *1/*22, *1/*25, *22/*25 | n/a | 無建議 | 無建議 | n/a |
表 2：依 CYP2D6 表現型制定的 methadone 治療建議
改編自指引之表 1 與補充表 S6。
| 表現型a | 活性分數 範圍 |
活性分數b | CYP2D6 雙倍型範例b | 臨床意義 | 建議 | 建議等級d | 臨床考量 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| CYP2D6 超快速代謝型 | >2.25 | >2.25 | *1/*1xN, *1/*2xN, *2/*2xNc | 對 methadone 的不良反應、鴉片類藥物劑量需求或鎮痛效果無影響，或證據不足。 | 無建議 | 無建議 | |
| CYP2D6 正常代謝型 | 1.25 <= x <= 2.25 | 1.25 1.5 1.75 2.0 2.25 |
*1/*10 *1/*41, *1/*9 *10/*41x3 *1/*1, *1/*2 *2x2/*10 |
預期代謝能力正常。 | 依 methadone 仿單建議之年齡或體重特定劑量給藥。 | 強 | |
| CYP2D6 中間型代謝型 | 0 < x < 1.25 | 0.25 0.5 0.75 1.0 |
*4/*10 *4/*41, *10/*10 *10/*41 *41/*41, *1/*5 |
對 methadone 的不良反應、鴉片類藥物劑量需求或鎮痛效果無影響，或證據不足。 | 無建議 | 無建議 | |
| CYP2D6 弱代謝型 | 0 | 0 | *3/*4, *4/*4, *5/*5, *5/*6 | 對 methadone 的不良反應、鴉片類藥物劑量需求或鎮痛效果無影響，或證據不足。 | 無建議 | 無建議 | |
| CYP2D6 不確定型 | n/a | 帶有一個或兩個未知或功能不確定等位基因的個體 | *1/*22, *1/*25, *22/*25 | n/a | 無建議 | 無建議 |
指引補充表 S9：其他鴉片類藥物（alfentanil、buprenorphine、codeine、hydrocodone、hydromorphone、levomethadone、methadone、naltrexone、oxycodone、remifentanil、sufentanil 與 tramadol）依 OPRM1 基因型制定的治療建議
| 基因型 | 臨床意義 | 建議 | 建議等級d | 臨床考量 |
|---|---|---|---|---|
| rs1799971 G | 對不良反應、鴉片類藥物劑量需求、鎮痛效果，或鴉片類藥物依賴／戒斷治療的調整無影響；或證據不足。 | 無建議 | 無建議 | 影響術後鴉片類藥物反應差異的因素眾多，包括年齡、心理狀態、耐受性、手術類型與手術時間、遺傳因素，以及術前疼痛與鴉片類藥物使用情形。 |
| Other variants | 對鴉片類藥物不良反應、鴉片類藥物劑量需求、鎮痛效果，或鴉片類藥物依賴／戒斷治療的調整無影響；或證據不足。 | 無建議 | 無建議 | 影響術後鴉片類藥物反應差異的因素眾多，包括年齡、心理狀態、耐受性、手術類型與手術時間、遺傳因素，以及術前疼痛與鴉片類藥物使用情形。 |
指引補充表 S10：依 COMT 基因型制定的鴉片類藥物治療建議
| 基因型 | 臨床意義 | 建議 | 建議等級d | 臨床考量 |
|---|---|---|---|---|
| rs4680 A | 對鴉片類藥物不良反應無影響。關於 COMT rs4680 基因型與鎮痛效果及鴉片類藥物劑量需求之間的關聯性，證據不足。 | 無建議 | 無建議 | 影響鴉片類藥物反應差異的因素眾多，包括其他基因變異、年齡、心理狀態、使用適應症與鴉片類藥物使用時間長短。證據不一致表示同時存在支持與不支持關聯性的證據，且並無單一方向占優勢。 |
| Other variants | 關於 COMT 基因型與鎮痛效果、鴉片類藥物劑量需求及不良反應之間的關聯性，證據不足。 | 無建議 | 無建議 | 影響鴉片類藥物反應差異的其他因素眾多，包括其他基因變異、年齡、心理狀態、使用適應症與鴉片類藥物使用時間長短。 |
a 各生物地理群組（biogeographical group）特定之等位基因與表現型頻率，請參閱 CYP2D6 Gene-Specific Information Tables page 中的 CYP2D6 Frequency Table。
b 等位基因功能與等位基因活性值（含引用文獻）之指定方式，請參閱 CYP2D6 Allele Definition Table 與 CYP2D6 Allele Functionality Table。完整的 CYP2D6 雙等位基因型（diplotype）及其對應表現型清單，請參閱 CYP2D6 Genotype to Phenotype Table。上述各表皆可於 CYP2D6 Gene-Specific Information Tables page 取得。
c xN 代表 CYP2D6 基因拷貝數。對於 CYP2D6 基因重複或多重拷貝者，請參閱補充資料以取得更多「如何將雙等位基因型轉換為表現型」的資訊。
d 建議等級之評分方式，請參閱 指引補充資料中「Strength of Recommendations」章節之說明。
Antiarrhythmic 途徑, 藥效學
概括
抗心律不整藥在心肌細胞中的藥效學途徑 。
描述
每一次心跳，心臟肌肉細胞經歷興奮、收縮、放鬆和再極化的過程。這些過程在每個細胞中產生的脈衝會在整個心臟中傳播，以產生正常或異常的節律。上圖顯示了參與心跳的主要生理實體。膜離子電流、泵和交換器是興奮和再極化的基礎，間隙連接的功能決定了脈衝的傳播，而收縮和放鬆則反映了細胞內鈣在肌漿網中的循環。
每一個生理事件都反映了多個基因的表達和功能。離子電流是由形成孔的蛋白質（稱為「通道」）的表達產生的，這些蛋白質被稱為α亞基，並且還有功能修飾蛋白質，稱為β亞基。有些電流需要表達多個α亞基基因。β亞基執行多種任務，包括作為伴護蛋白或修飾閘控。點擊上圖中每個分子實體將顯示具體的基因。在某些情況下（細胞骨架、鈣緩衝），列表僅包括與心律不整相關的基因功能失常的基因。HUGO基因名稱被使用，其他廣泛使用的名稱列於。
藥物被用來抑制心臟節律的異常，而Antiarrhythmic（及其他）藥物有時會加劇心律不整。大多數可用的藥物通過抑制上述特定過程中的一個或多個來產生這些有益或不良的效果。最常見的靶點是INa、IKr、ICa-L和腎上腺素受體，這些靶點的基因功能或表達的變異可能導致對阻斷藥物的反應變化。然而，重要的是，這裡顯示的心臟電生理生成是一個高度整合的信號系統，其中一個組件的功能失常可能導致異常的節律或對針對其他組件的藥物的反應改變。一個被廣泛描述的例子是IKs基因功能降低變異增加了IKr阻斷的藥理效應。另一個是常見的充血性心力衰竭綜合症，通常伴隨著異常的細胞內鈣循環；這有許多下游效應，包括改變離子通道基因的轉錄，這在生理壓力或藥物下增加了心律不整的易感性。
一個支持此途徑的文獻的Excel檔案可供下載。
methadone 途徑, 藥物動力學
概括
涉及methadone的代謝和運輸的基因。
描述
背景
methadone是一種用於治療疼痛或鴉片類藥物依賴的鴉片類鎮痛劑。它以外消旋混合物的形式給予，其中R-methadone被認為是活性立體異構體[Article:20825389]。不同的立體異構體在副作用的責任上也被認為是不同的，R-methadone與呼吸抑制和戒斷反應的關聯較大，而-methadone則涉及QT延長的相互作用[Article:20825389]。
臨床藥物基因體學實施聯盟針對methadone的CYP2D6、OPRM1和/或COMT基因型進行劑量調整已發佈為「無建議（no recommendation）」。
代謝
methadone可以代謝成多種產物，儘管大多數是次要產物（八種在[Article:1120392]中顯示）。R-methadone和-methadone的主要代謝途徑是去甲基化生成EDDP，也稱為M1[Article:1120392]。代謝在個體之間存在廣泛的變異；在接受維持methadone一個月的成癮者群體中，EDDP的量變化可達十倍[Article:1120392]。 雖然CYP3A4在體外對R和 methadone的代謝能力相當，但CYP2C19、CYP3A7和CYP2C8偏好代謝R-methadone，而CYP2B6、CYP2D6和CYP2C18主要代謝-methadone [Article:29458047]。在體外，約63-74%的methadone由CYP3A4代謝，約12-32%由CYP2B6代謝，1-14%由CYP2C19代謝[Article:20825389]。然而，對於體內發生的情況及其臨床相關性存在矛盾的證據。在健康志願者中進行的藥物相互作用研究強烈建議表明CYP2B6是methadone的主要藥物代謝酶[Articles:28263461，27128829，31044453]。
運輸
methadone由ABCB1運輸，對-methadone有輕微的偏好。EDDP也是ABCB1的底物，但EDDP的運輸量少於methadone，其他EDDP的運輸蛋白可能也是如此[Article:17178267]。