CPIC 指南註解：methadone、oxycodone 與 COMT、CYP2D6、OPRM1 基因
摘要
目前 methadone 或 oxycodone 尚無根據 CYP2D6 、 OPRM1 或 COMT 基因型的劑量調整建議。
註釋
CPIC® 鴉片類藥物與 CYP2D6、OPRM1 及 COMT 指引的作者，評估了現有證據，以判斷是否能根據 CYP2D6、OPRM1 或 COMT 基因型，對 methadone 與 oxycodone 提供治療劑量建議。
在評估 methadone 與 CYP2D6 表現型相關的證據後，作者認為 CYP2D6 基因型似乎不會影響 methadone 的不良反應、鴉片類藥物劑量需求或鎮痛效果。由於研究結果彼此矛盾，作者無法就 CYP2D6 代謝者表現型是否影響 oxycodone 的鎮痛效果或毒性風險達成結論。因此，目前並未針對不同 CYP2D6 表現型提出 methadone 或 oxycodone 的用藥建議。
目前證據不足，無法針對 methadone 或 oxycodone 與 OPRM1 變異提供任何建議。同樣地，關於 COMT 變異與鴉片類藥物劑量或治療反應之間的關聯性，現有證據亦呈現不一致的結果。
2020 年 12 月
- CPIC 鴉片類藥物與 CYP2D6、OPRM1 及 COMT 基因型指引，已發表於 Clinical Pharmacology and Therapeutics。此為原先「codeine 與 CYP2D6」CPIC 指引的更新版本。
- 本指引適用於：
- 成人病人
- 兒童病人
- 指引內容摘錄：
- 「前瞻性臨床研究中，CYP2D6 代謝者表現型與 oxycodone 的鎮痛效果及毒性之間的關聯性，研究結果彼此矛盾。」
- 「由於上述研究結果不一致，且樣本數有限（尤其是超快速代謝者），因此難以判定 CYP2D6 代謝者表現型是否影響 oxycodone 的鎮痛效果或毒性風險。」
- 「雖然 methadone 有一小部分會經由 CYP2D6 代謝為無活性的代謝物，但 CYP2D6 基因型似乎不會影響 methadone 的不良反應、鴉片類藥物劑量需求或鎮痛效果。」
- 「目前亦缺乏足夠證據，無法判定 rs1799971 或其他 OPRM1 變異是否會改變其他鴉片類藥物的鎮痛反應。」
- 「對於研究最為廣泛的 COMT 變異 rs4680，尚無證據支持此變異與鴉片類藥物不良反應相關；而關於 COMT rs4680 基因型與鎮痛效果或鴉片類藥物劑量需求之間的關聯性，現有證據亦不一致。」
- 「對於其他所有 COMT 變異，現有證據亦顯示 COMT 基因型與鎮痛效果、鴉片類藥物劑量需求或不良反應之間的關聯性並不一致。」
- 下載並閱讀：
表 1：依 CYP2D6 表現型制定的 oxycodone 治療建議
改編自指引之表 1 與補充表 S5。
| 表現型a | 活性分數 範圍 |
活性分數b | CYP2D6 雙倍型範例b | 臨床意義 | 建議 | 建議等級d | 臨床考量 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| CYP2D6 超快速代謝型 | >2.25 | >2.25 | *1/*1xN, *1/*2xN, *2/*2xNc | 增加代謝為活性代謝物 oxymorphone，但此改變似乎不會轉換為鎮痛效果或副作用的增加。 | 由於不良反應或鎮痛效果的證據不足，無法就 oxycodone 治療提出建議。 | 無建議 | CPIC 將「證據不足（weak）」定義為：因研究數量或統計力有限、研究設計或執行存在重要缺陷、證據鏈有缺口，或缺乏相關資訊，而無法評估對健康結果的影響。後續研究可能改變整體效應的大小及／或方向。 |
| CYP2D6 正常代謝型 | 1.25 <= x <= 2.25 | 1.25 1.5 1.75 2.0 2.25 |
*1/*10 *1/*41, *1/*9 *10/*41x3 *1/*1, *1/*2 *2x2/*10 |
預期可形成 oxymorphone。 | 依 oxycodone 仿單建議之年齡或體重特定劑量給藥。 | 強 | |
| CYP2D6 中間型代謝型 | 0 < x < 1.25 | 0.25 0.5 0.75 1.0 |
*4/*10 *4/*41, *10/*10 *10/*41 *41/*41, *1/*5 |
oxycodone 轉換為活性代謝物 oxymorphone 的代謝能力降低，但此改變似乎不會轉換為鎮痛效果或副作用的降低。 | 由於不良反應或鎮痛效果的證據不足，無法就 oxycodone 治療提出建議。 | 無建議 | CPIC 將「證據不足（weak）」定義為：因研究數量或統計力有限、研究設計或執行存在重要缺陷、證據鏈有缺口，或缺乏相關資訊，而無法評估對健康結果的影響。後續研究可能改變整體效應的大小及／或方向。 |
| CYP2D6 弱代謝型 | 0 | 0 | *3/*4, *4/*4, *5/*5, *5/*6 | oxycodone 轉換為活性代謝物 oxymorphone 的代謝能力降低，但此改變似乎不會轉換為鎮痛效果或副作用的降低。 | 由於不良反應或鎮痛效果的證據不一致，無法就 oxycodone 治療提出建議。 | 無建議 | 「證據不一致」表示同時存在支持與不支持 oxycodone 使用與不良反應或鎮痛效果之間關聯性的證據。 |
| CYP2D6 不確定型 | n/a | 帶有一個或兩個未知或功能不確定等位基因的個體 | *1/*22, *1/*25, *22/*25 | n/a | 無建議 | 無建議 | n/a |
表 2：依 CYP2D6 表現型制定的 methadone 治療建議
改編自指引之表 1 與補充表 S6。
| 表現型a | 活性分數 範圍 |
活性分數b | CYP2D6 雙倍型範例b | 臨床意義 | 建議 | 建議等級d | 臨床考量 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| CYP2D6 超快速代謝型 | >2.25 | >2.25 | *1/*1xN, *1/*2xN, *2/*2xNc | 對 methadone 的不良反應、鴉片類藥物劑量需求或鎮痛效果無影響，或證據不足。 | 無建議 | 無建議 | |
| CYP2D6 正常代謝型 | 1.25 <= x <= 2.25 | 1.25 1.5 1.75 2.0 2.25 |
*1/*10 *1/*41, *1/*9 *10/*41x3 *1/*1, *1/*2 *2x2/*10 |
預期代謝能力正常。 | 依 methadone 仿單建議之年齡或體重特定劑量給藥。 | 強 | |
| CYP2D6 中間型代謝型 | 0 < x < 1.25 | 0.25 0.5 0.75 1.0 |
*4/*10 *4/*41, *10/*10 *10/*41 *41/*41, *1/*5 |
對 methadone 的不良反應、鴉片類藥物劑量需求或鎮痛效果無影響，或證據不足。 | 無建議 | 無建議 | |
| CYP2D6 弱代謝型 | 0 | 0 | *3/*4, *4/*4, *5/*5, *5/*6 | 對 methadone 的不良反應、鴉片類藥物劑量需求或鎮痛效果無影響，或證據不足。 | 無建議 | 無建議 | |
| CYP2D6 不確定型 | n/a | 帶有一個或兩個未知或功能不確定等位基因的個體 | *1/*22, *1/*25, *22/*25 | n/a | 無建議 | 無建議 |
指引補充表 S9：其他鴉片類藥物（alfentanil、buprenorphine、codeine、hydrocodone、hydromorphone、levomethadone、methadone、naltrexone、oxycodone、remifentanil、sufentanil 與 tramadol）依 OPRM1 基因型制定的治療建議
| 基因型 | 臨床意義 | 建議 | 建議等級d | 臨床考量 |
|---|---|---|---|---|
| rs1799971 G | 對不良反應、鴉片類藥物劑量需求、鎮痛效果，或鴉片類藥物依賴／戒斷治療的調整無影響；或證據不足。 | 無建議 | 無建議 | 影響術後鴉片類藥物反應差異的因素眾多，包括年齡、心理狀態、耐受性、手術類型與手術時間、遺傳因素，以及術前疼痛與鴉片類藥物使用情形。 |
| Other variants | 對鴉片類藥物不良反應、鴉片類藥物劑量需求、鎮痛效果，或鴉片類藥物依賴／戒斷治療的調整無影響；或證據不足。 | 無建議 | 無建議 | 影響術後鴉片類藥物反應差異的因素眾多，包括年齡、心理狀態、耐受性、手術類型與手術時間、遺傳因素，以及術前疼痛與鴉片類藥物使用情形。 |
指引補充表 S10：依 COMT 基因型制定的鴉片類藥物治療建議
| 基因型 | 臨床意義 | 建議 | 建議等級d | 臨床考量 |
|---|---|---|---|---|
| rs4680 A | 對鴉片類藥物不良反應無影響。關於 COMT rs4680 基因型與鎮痛效果及鴉片類藥物劑量需求之間的關聯性，證據不足。 | 無建議 | 無建議 | 影響鴉片類藥物反應差異的因素眾多，包括其他基因變異、年齡、心理狀態、使用適應症與鴉片類藥物使用時間長短。證據不一致表示同時存在支持與不支持關聯性的證據，且並無單一方向占優勢。 |
| Other variants | 關於 COMT 基因型與鎮痛效果、鴉片類藥物劑量需求及不良反應之間的關聯性，證據不足。 | 無建議 | 無建議 | 影響鴉片類藥物反應差異的其他因素眾多，包括其他基因變異、年齡、心理狀態、使用適應症與鴉片類藥物使用時間長短。 |
a 各生物地理群組（biogeographical group）特定之等位基因與表現型頻率，請參閱 CYP2D6 Gene-Specific Information Tables page 中的 CYP2D6 Frequency Table。
b 等位基因功能與等位基因活性值（含引用文獻）之指定方式，請參閱 CYP2D6 Allele Definition Table 與 CYP2D6 Allele Functionality Table。完整的 CYP2D6 雙等位基因型（diplotype）及其對應表現型清單，請參閱 CYP2D6 Genotype to Phenotype Table。上述各表皆可於 CYP2D6 Gene-Specific Information Tables page 取得。
c xN 代表 CYP2D6 基因拷貝數。對於 CYP2D6 基因重複或多重拷貝者，請參閱補充資料以取得更多「如何將雙等位基因型轉換為表現型」的資訊。
d 建議等級之評分方式，請參閱 指引補充資料中「Strength of Recommendations」章節之說明。
oxycodone 途徑, 藥物動力學
概括
圖示顯示 oxycodone 在人類肝細胞中的代謝過程。
描述
背景
oxycodone是一種半合成的鴉片類藥物，源自於thebaine，並作為鴉片受體激動劑用於為患者提供鎮痛效果[Article:23465410]。自1917年以來，它已經在臨床上使用，並被推薦用於治療中等建議至重度疼痛[Article:18039433，儘管在某些疼痛狀況下，如糖尿病神經病變] [Article:27465317]，可能效果不佳。oxycodone的分子結構包含兩個平面環、兩個脂肪環和四個手性中心。oxycodone分子可以形成多達16種立體異構體，且其脂溶性不高[Articles:8159633，23465410]。
oxycodone提供的鎮痛效果與MORphine相似，但具有更高的生物利用度和半衰期，延長了鎮痛效果[Article:1958450]。與MORphine相比，服用oxycodone的患者經歷的副作用頻率較低，特別是譫妄[Articles:8803381，18039433，28829910]。這被認為是因為MORphine代謝物在患者體內的積累可能導致毒性[Article:22995672，而oxycodone則不會出現這種情況。這些特徵使得oxycodone成為患者鎮痛的更可取選擇。然而，與其他鴉片類藥物一樣，oxycodone及其活性代謝物oxymorphone也容易被濫用，並可能導致鴉片依賴] [Article:25587948。事實上，oxycodone的濫用潛力已被發現與海洛因]相似[Article:17581533]。
藥物動力學
oxycodone可以以多種不同形式給藥，包括口服、直腸、靜脈注射和硬膜外給藥。一些研究觀察到不同給藥形式之間的oxycodone 藥物動力學存在差異[Articles:1485370，1389934]，包括靜脈給藥的oxycodone的曲線下面積（AUC）大於口服或直腸給藥，而其他研究則發現口服、直腸和靜脈給藥的藥物動力學或藥效學的oxycodone相似[Articles:1424423，7818116]。無論給藥方式如何，oxycodone的藥物動力學都是劑量獨立的[Article:16678548]。
以硬膜外方式給予oxycodone已被證明在提供鎮痛方面特別有效。接受oxycodone硬膜外給藥的患者的腦脊液（CSF）樣本顯示，AUC的oxycodone濃度顯著高於接受靜脈oxycodone給藥的患者[Article:24131664]。oxycodone在硬膜外患者的CSF中的濃度比oxymorphone高出1000-10000倍，這表明oxycodone在這些情況下提供了大部分的鎮痛效果。接受oxycodone硬膜外給藥的患者也需要的救援鎮痛劑少於接受靜脈oxycodone的患者。
為了減少即釋片的濫用潛力，oxycodone以控釋片的形式提供。控釋oxycodone的生物利用度與即釋形式相似，但Cmax較小，且Tmax較晚[Articles:8901078，8851456]。然而，應注意控釋oxycodone仍然可能被篡改，因此並未完全消除濫用的風險[Article:26123898]。即釋和控釋oxycodone在24小時給藥後達到穩態濃度（Css） [Article:8851456]，且口服oxycodone無論是否與食物同時服用對藥物的藥物動力學或藥效學影響不大[Articles:8901078，28933336]。
服用oxycodone的患者年齡對其藥物暴露有顯著影響。隨著患者年齡的增長，oxycodone的清除率下降，導致半衰期延長[Article:22201184]。與成年人相比，兒童患者的oxycodone清除率增加20-40%[Articles:7605420，22291644]，而對老年患者的研究發現，與年輕患者相比，AUC的血漿濃度和oxycodone的半衰期均有所增加[Articles:19238650，21174486，22451244，24523296]。老年患者對無活性代謝物noroxycodone的暴露也有所增加[Articles:19238650，24523296]。
新生兒和嬰兒是這一普遍趨勢的例外，因為oxycodone的清除率在出生後的前六個月隨著年齡的增長而增加[Articles:15960639，27780305，28205004]。此外，in vitro對新生兒、嬰兒、兒童和成人群體的肝細胞研究發現，六個月以下患者的樣本中觀察到的oxycodone代謝物較少[Article:22291644]，這表明oxycodone的代謝在這一年齡組中尚未完全成熟。這種清除率的降低使得年幼的嬰兒面臨更高的不良副作用風險[Article:15960639]。
對於在分娩中的女性和新生兒的oxycodone研究發現，孕婦的清除率較高，分佈容積較低，排泄半衰期較短，與非孕婦相比。新生兒中的oxycodone濃度與母體濃度相似，表明母體血漿中的oxycodone濃度可以用來預測胎兒的暴露。新生兒對oxycodone代謝物的暴露僅為輕微，這表明母體藥物能夠比其代謝物更有效地穿過胎盤MOR [Article:22448718]。
在肝功能受損的患者中，oxycodone的清除率顯著降低，等待肝臟移植的患者排泄的MORe未變化的量比接受移植後的排泄量要少。肝臟移植後，oxycodone的藥物動力學與健康成人的數值相似[Article:9209248。患有惡病質]的癌症患者對oxycodone及其活性代謝物oxymorphone的暴露也有所增加[Article:23733622]。這被認為是由於CYP3A酶活性的降低，這在下面的“代謝”部分中有更詳細的討論。
吸收與分佈
口服oxycodone的生物利用度為60-70%，不同形式的口服oxycodone（例如，片劑、膠囊、液體）之間的生物利用度差異不大[Articles:19417618[]，22451244。對oxycodone的鼻用和舌下吸收的評估發現，這些形式的生物利用度較低，可能是由於oxycodone分子的低脂溶性（Papp = 0.7）[Articles:2458208，8159633，9062618]。oxycodone的吸收在女性中高於男性，並隨著年齡的增長而增加[Article:8549034]。
一旦被吸收到血液中，oxycodone的蛋白質結合率為38-45%[Articles:8249052，8159633]。這種結合的絕大多數是與白蛋白結合，還有一些與α1-酸性糖蛋白（佔總蛋白結合部分的5-10%）的結合[Article:8249052]。
代謝
圖1顯示了oxycodone在肝細胞中的代謝。oxycodone主要在肝臟中由CYP3A4/5代謝，這介導了oxycodone向noroxycodone的N-去甲基化。約45%的oxycodone總劑量通過這一途徑代謝[Articles:1389934，15039299，16678548，24523296，27692933]。一些noroxycodone也會因為腸道中的首過代謝而產生CYP3A4/5[Articles:1389934，19417618]。noroxycodone被認為是無活性的；當通過抑制CYP3A4/5阻止noroxycodone的形成時，oxycodone的鎮痛效果會增加[Articles:18836708，20076952]。
總劑量的進一步19%oxycodone在肝臟中經歷O-去甲基化形成活性代謝物oxymorphone，這一反應由CYP2D6催化[Articles:8477556，15039299，16678548，27692933]。與其母藥一樣，oxymorphone也對身體產生鎮痛效果[Articles:15502051，16344024，15629415，17692717]，並被認為比MORphine更具效力，同時引起的副作用較少[Articles:13631610，66240]。然而，其他研究發現其鎮痛效果弱於oxycodone [Article:25130052。oxymorphone可以直接給予患者以提供鎮痛，並已證明不會抑制或誘導CYP2C9或CYP3A4]的活性。這使得oxymorphone成為在服用多種藥物的患者中提供鎮痛的有吸引力的選擇，因為潛在的藥物交互作用數量減少[Article:15703368]。
oxycodone的兩個主要氧化代謝物oxymorphone和noroxycodone進一步代謝形成次級代謝物noroxymorphone。noroxycodone的O-去甲基化由CYP2D6介導，而CYP3A4和CYP2D6都能催化oxymorphone的N-去甲基化形成noroxymorphone [Article:15039299]。
許多研究調查了CYP2D6和CYP3A4/5的抑制或誘導對oxycodone代謝的影響。健康受試者中，quinidine對CYP2D6的抑制阻止了活性代謝物oxymorphone的產生，並增加了AUC的oxycodone[Article:9871425]。有趣的是，這些藥代動力學變化似乎對受試者的心理運動測試結果或主觀症狀沒有影響，儘管未調查CYP2D6的抑制對oxycodone和oxymorphone的鎮痛效果的潛在影響[Article:9871425]。一例報告中，患者在服用oxycodone的同時服用CYP2D6抑制劑fluoxetine，描述了患者的oxycodone劑量增加以克服fluoxetine的抑制效果[Article:8477556]。
一些研究對CYP2D6的抑制由paroxetine進行的研究未發現oxycodone單獨使用與同時給藥oxycodone和paroxetine之間的藥物動力學或臨床效果有變化[Articles:20642550，20857093]，而其他研究發現同時給藥paroxetine增加了AUC的noroxycodone，並減少了oxymorphone和noroxymorphone的形成，儘管尚不清楚這是否對oxycodone誘導的鎮痛有任何影響[Articles:19238650，21142269]。
許多藥物，包括抗真菌劑和某些抗生素，對CYP3A4/5的抑制減少了noroxycodone的形成，增加了oxycodone的暴露，並使oxycodone的代謝轉向CYP2D6-介導的oxymorphone的形成[Articles:19238650，18836708，19755414，20406214，20857093，21508859]。這種對oxycodone及其活性代謝物的增加暴露可能導致藥物的臨床效果增加，包括鎮痛效果的增強[Articles:18836708，20076952。相反，CYP3A4/5的誘導，如rifampin和carbamazepine]，減少了AUC和oxycodone及oxymorphone的生物利用度，並且在大多數研究中也減少了藥物效果，包括鎮痛[Articles:16414038，19238650，19417618，29061956]。然而，另一項研究發現當CYP3A4/5被誘導時，oxycodone的效果沒有變化[Article:20106684]。
同時抑制CYP2D6和CYP3A4/5，例如通過同時使用paroxetine和itraconazole，增加了受試者對oxycodone的暴露，同時減少了氧化代謝物noroxycodone、oxymorphone和noroxymorphone的濃度。然而，未觀察到藥理反應的顯著變化，這表明oxycodone提供了藥物活性的主要部分[Articles:20642550，20697700，21173180，21142269]。
oxycodone, oxymorphone和noroxycodone都可以進行還原或葡萄糖醛酸化以產生其他代謝物。oxycodone、oxymorphone和noroxycodone的6-酮還原形成oxycodol、oxyMORphol和noroxycodol。這些還原代謝物各有兩種立體異構體仿單led α-和 β-[Articles:14516487，16678548。大多數oxycodone的葡萄糖醛酸化是由UGT2B7和UGT2B4]進行的[Articles:14516487，而大多數oxymorphone分子則由UGT2B7葡萄糖醛酸化形成oxymorphone-3-葡萄糖醛酸] [Articles:9443856, 15777102, 16678548, 25715171]。目前尚不清楚noroxycodone的葡萄糖醛酸化是如何催化的。
藥物動力學的代謝在男性和女性之間存在差異。研究發現，女性的活性分子oxycodone和oxymorphone的血清濃度較低，而CYP3A4/5衍生的代謝物濃度則高於男性[Articles:8549034, 21140139, 24523296]。這被認為是因為CYP3A4/5在女性中的活性高於男性[Article:21140139]，然而尚未進行研究以確定這一藥物動力學的變化是否影響女性與男性之間鎮痛的達成。
排泄
約72%的oxycodone劑量通過尿液排泄；8%以oxycodone的形式，47%以氧化代謝物的形式，18%以還原代謝物的形式排泄[Articles:1389934, 16678548]。在撰寫時，尚不清楚剩餘28%的原始劑量是如何排泄的。97%排泄的oxycodone是未結合的[Article:22511697]。在氧化代謝物中，93%的oxymorphone以其葡萄糖醛酸化形式排泄，而noroxycodone在排泄時大多是未結合的[Articles:1389934, 22511697]。 當oxymorphone直接給予受試者時，只有50%的劑量通過尿液排泄。原始劑量的44%以oxymorphone-3-葡萄糖醛酸的形式排泄，其餘6%以未變化的oxymorphone或還原代謝物的形式排泄[Articles:6194952, 22511697]。
在腎功能不全的癌症患者中，oxycodone及其代謝物的排泄受到損害[Article:8695073]，可能增加oxycodone的暴露[Article:23465410]。然而，對於腎功能不成熟的早產嬰兒的oxycodone 藥物動力學研究發現，oxycodone的清除率並未受到影響[Article:27780305]。
藥效學
oxycodone和oxymorphone作用於大腦和DOR脊髓的背角的鴉片受體。儘管其脂溶性較低，但目前來自老鼠和羊的證據表明oxycodone能夠在不需要主動轉運蛋白（如p-糖蛋白）的情況下穿過血腦屏障[Article:16729270]。事實上，對老鼠中p-糖蛋白的抑制對oxycodone穿過血腦屏障和提供鎮痛的能力沒有明顯影響[Article:15799017]。
有建議認為在老鼠中oxymorphone穿過血腦屏障的能力可能涉及一種主動轉運蛋白[Article:23463542。這種轉運蛋白不太可能是p-糖蛋白（由基因 ABCB1]編碼），因為的in vitro研究顯示oxymorphone既不是p-糖蛋白的底物也不是抑制劑[Article:24915880]。在oxycodone和oxymorphone的情況下，還需要進一步的研究來確定這些在動物模型中觀察到的現象是否適用於人類。
一旦進入大腦，oxycodone以95.7%的相對親和力結合μ-鴉片受體（MOR）[Article:16678548]。oxycodone在κ-和δ-鴉片受體（KOR和DOR）的結合僅為最小[Article:16678548]。oxymorphone對MOR的結合親和力大於oxycodone，而noroxycodone和還原代謝物α-和β-oxycodol對MOR的結合親和力較低，與oxycodone相比[Article:16678548]。
研究調查了oxycodone及其代謝物在體外激活與MOR相連的G蛋白的能力，發現oxycodone是部分激動劑，oxymorphone的效能比母藥高30至40倍[Articles:14600248，16678548]。noroxycodone被認為是無活性代謝物，其效能低於oxycodone [Article:14600248]。oxycodone能夠激活G蛋白的事實支持了oxycodone不需要生物活化即可成為有效的鎮痛劑的觀點[Article:14600248]。
儘管oxymorphone是一種活性鎮痛劑，但一些研究的結果表明oxycodone的鎮痛效果幾乎完全來自母藥。如前所述，抑制CYP2D6和CYP3A4/5並未顯著影響oxycodone的臨床效果[Articles:20642550，20697700，21173180，21142269]，而Klimas等人計算出，在oxycodone給藥後，oxymorphone在MOR的濃度過低，無法提供實質性的鎮痛效果，且oxycodone提供了83-95%的鎮痛效果[Article:23488585]。然而，這與報告中提到的CYP2D6 弱代謝型（Poor metabolizer）（PM）患者的情況相矛盾，他們無法使用oxycodone達到足夠的鎮痛[Articles:8803381，16631290，17986163]，在“藥物基因體學”部分中有進一步的詳細討論。這些報告暗示CYP2D6-介導的oxycodone向oxymorphone的代謝參與了oxycodone的鎮痛效果。
Andreassen等人發現，患者中oxymorphone的濃度增加與疼痛強度的增加相關[Article:22285284]。這被認為是因為患有MOR重度疼痛的患者服用了更高劑量的oxycodone，從而提高了oxycodone代謝物的濃度，包括oxymorphone，而不是oxymorphone對患者產生有害影響。進一步的研究有必要解決這一關於oxycodone鎮痛的潛在生化機制的文獻不一致性。
藥物基因體學
CYP2D6一直是藥物基因體學關於oxycodone的研究重點。與CYP2D6變異對鴉片類藥物可待因和曲馬多[Articles:24458010，24849324]的代謝影響明確不同，CYP2D6 表現型對oxycodone的影響則不太明確，且證據相互矛盾。有建議認為，對於CYP2D6 PM患者，若同時服用抑制CYP3A4/5活性的藥物，可能會顯著增加對oxycodone的暴露及oxycodone毒性的風險，因為他們較難通過CYP2D6途徑代謝oxycodone [Article:20076952]。
族裔與細胞色素P450基因的等位基因變異之間存在相關性，包括CYP2D6。儘管種族是一種社會建構，但某些非洲族群似乎具有較高的CYP2D6功能降低或非功能性等位基因的頻率，這可能導致PM表現型，與亞洲和CAUC亞洲族群相比。例如，功能減弱 CYP2D6*17和*29在某些非洲族群中報告的頻率較高。CYP2D6*17在津巴布韋（Shona）族群中的頻率為34%，而在亞洲和CAUC亞洲族群中的頻率為0-0.9%；而CYP2D6*29在坦尚尼亞族群中的頻率為20%，而在亞洲和CAUC亞洲族群中的頻率則為0%[Article:28237373]。
此外，非功能性CYP2D6*3 等位基因在非洲族群中的頻率為0-9%（在津巴布韋San族群中為9%），而在亞洲和CAUC亞洲族群中的頻率為0-3.5%[Article:28237373]。在美國以非洲裔為主的族群中也觀察到較低的CYP2D6活性[Article:12152006]，部分原因是之前描述的變異等位基因在該族群中的頻率高於以歐洲裔為主的美國族群[Article:12152006]。
許多案例研究和出版物中的觀察表明，患者的CYP2D6代謝者狀態可能影響他們對oxycodone的反應。有報告指出CYP2D6 PM患者無法充分控制疼痛，使用oxycodone或需要比其他代謝者表現型更高的oxycodone劑量[Articles:8803381, 16631290, 17986163]。此外，已確定為CYP2D6 UMs的患者似乎從oxycodone中獲得的鎮痛效果大於CYP2D6 PM患者[Articles:19281600, 20590588]。CYP2D6 UMs也被發現與其他代謝者表現型相比，對oxymorphone的暴露增加[Articles:20406214, 21174486]，並且有多個報告指出CYP2D6 UMs因服用oxycodone而經歷不良藥物反應[Articles:12920424, 20590588]。
如前所述，這些觀察似乎與假設oxymorphone對oxycodone誘導的鎮痛沒有顯著貢獻的觀點相矛盾。然而，應強調的是，這些證據大多基於案例報告或研究過程中的觀察，而非從完全分析的數據集中得出的結論。同時，還需要注意的是，其他研究，包括大型多中心研究，未發現oxycodone的暴露或對oxycodone的反應在CYP2D6代謝者表現型之間存在差異，無論是在成人還是兒童患者中[Articles:19719813, 21735164, 23555934, 28244808]。
經過對這些證據的審查，荷蘭皇家藥劑師協會 - 藥物基因體學工作組（DPWG）得出結論，根據CYP2D6基因型不需要改變oxycodone的處方，因為oxycodone的代謝變化對鎮痛或oxycodone誘導的副作用沒有顯著的臨床影響。這些指導方針的註釋版本可以在這裡找到。
Jannetto和Bratanow的臨床研究試圖利用藥物基因體學來指導鴉片類藥物的處方，包括oxycodone。儘管他們未發現oxycodone和CYP2D6基因型之間存在相關性，但他們隨後發現研究隊列中的兩名CYP2D6 PM患者未遵循劑量計劃，這會影響結果[Article:19604091]。
對於不同CYP2D6代謝者表現型的患者進行的鴉片類藥物成癮研究，包括使用oxycodone的患者，表明CYP2D6 PM患者可能對鴉片類藥物成癮有一定的保護作用[Article:9352573]。在oxycodone的情況下，建議CYP2D6 PM患者較難產生oxymorphone，並且經歷的oxycodone效果較弱[Article:9352573]。這似乎與oxycodone的主要效果是由oxycodone本身而非oxymorphone介導的觀點相矛盾。
作者還建議CYP2D6 UMs可能也對oxycodone依賴有部分保護，因為他們代謝oxycodone的速度過快，無法體驗到正增強效果[Article:9352573]。這一假設部分得到了數學模型的支持，該模型顯示CYP2D6 PM患者對oxycodone的依賴風險降低[Article:24495562]。
與CYP2D6類似，CYP3A4/5的等位基因變異也與族裔相關。研究顯示，非洲裔族群中CYP3A4*1B等位基因頻率顯著較高（非洲66-86%；歐洲2-4%，亞洲0%）[Articles:24481193, 25363545]。這一等位基因被認為增加了CYP3A4酶的表達，導致酶活性增加[Article:14673875]。在oxycodone的情況下，CYP3A4 UMs可能因為活性代謝物noroxycodone的形成增加而導致鎮痛效果不佳。MOR的研究需要將CYP2D6和CYP3A4/5的活性與在具有較高頻率的等位基因的亞群體的臨床效果進行關聯。
研究調查了非功能性CYP3A5*3 等位基因對oxycodone 藥物動力學的影響，發現*3 等位基因對oxycodone的濃度沒有影響，與攜帶至少一個CYP3A5*1 等位基因的患者相比[Articles:21209234, 23555934]。然而，關於*3 等位基因是否影響noroxycodone的血漿濃度的資訊存在矛盾[Articles:21209234, 23555934]。一項研究還發現*3/*3基因型與劑量增加相關[Article:21209234]，但原因目前尚不清楚。
在漢族癌痛患者中進行的一項研究觀察到TT基因型在rs7439366中與對oxycodone的鎮痛反應降低之間存在輕微的關聯，與CC基因型的患者相比（p=0.047）。然而，這一基因型對患者的劑量需求沒有影響。此外，CYP3A4*1G 等位基因在這些患者中對oxycodone的劑量或鎮痛反應沒有影響[Article:29502154]。
其他藥物基因體學的研究調查了轉運蛋白ABCB1及μ-、κ-和δ-鴉片受體的變異，這些受體由基因OPRM1, OPRK1和OPRD1編碼。變異rs1045642在ABCB1中被發現對oxycodone 藥物動力學或鎮痛沒有影響[Articles:19845769, 21209234, 21383334]，儘管一項研究發現攜帶C 等位基因的患者在rs1045642中經歷的MOR的副作用比攜帶T 等位基因的受試者更明顯[Article:19845769。
在rs2032582]中的T 等位基因與母親對新生兒的抑鬱症增加相關[Article:23783165]，並且在健康受試者中與不良藥物反應的頻率增加相關[Article:19845769]。然而，關於其與oxycodone的反應之間的關聯存在矛盾藥物動力學和鎮痛[Articles:19845769, 21383334]。
有證據表明，SNP中的G 等位基因在rs1799971中與較低的疼痛耐受閾值和為達到鎮痛所需的劑量增加相關，與AA基因型相比[Articles:19845769, 25239082, 26042474]，而其他研究則發現rs1799971與對oxycodone的反應之間沒有聯繫[Article:21383334。rs589046、rs9479757、rs533586和rs563649在OPRM1中，以及rs419335和rs2234918]也與在實驗性疼痛條件下健康志願者對oxycodone的反應相關[Article:26042474]。
應注意，關於rs1799971與對鴉片類藥物的反應之間的關聯存在矛盾的證據，並且這種關聯的性質可能取決於所使用的特定鴉片類藥物及其使用的臨床背景。雖然一項針對術後鴉片類藥物消耗的綜合分析發現，與oxycodone的研究類似，GG基因型與增加的鴉片劑量相關[Article:28379874]，但對於在分娩中的女性對芬太尼的反應的綜合分析發現，G 等位基因與對芬太尼的改善反應相關[Article:23909491]。
結論
對於oxycodone的許多方面仍然存在很大的不確定性，其中最重要的是oxycodone和oxymorphone對整體鎮痛效果的相對貢獻，以及oxycodone的效果如何受到藥物基因組中的多態性的調節。這裡討論的許多藥物基因組學研究是在CAUC亞洲族群或以CAUC亞洲患者為主的隊列中進行的。因此，迫切需要在族裔多樣化的群體中進行大規模臨床研究，以澄清CYP2D6和CYP3A4/5基因型如何影響oxycodone作為鎮痛劑的有效性，特別是在當前鴉片危機的背景下。這些研究的結果可以更好地指導鎮痛劑的選擇，如DPWG指導方針，或為患者提供oxycodone劑量。