CPIC 指南註解：tramadol 與 CYP2D6 基因
摘要
建議對於CYP2D6超快速代謝者和弱代謝型（Poor metabolizer）使用非可待因類止痛藥。對於CYP2D6正常代謝者和中間代謝型（Intermediate metabolizer），建議使用符合年齡或體重的特定劑量的tramadol。
為特定註釋指定基因型或表現型
註釋
December 2020
《CPIC® 指南》作者針對阿片類藥物與 CYP2D6、OPRM1 和 COMT 評估了現有證據，以提供關於 tramadol 和 CYP2D6 代謝表現型的治療劑量建議。
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這些指南適用於：
- 成人患者
- 兒科患者
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指南摘錄：
- 「對於 CYP2D6 正常代謝型（Normal metabolizer），建議根據產品 仿單 中的年齡或體重特定起始劑量使用 (...) tramadol。對於 中間代謝型（Intermediate metabolizer），也建議使用推薦的起始劑量；這些患者應密切監測以防止效果不佳，並在必要時提供替代鎮痛藥。」
- 「對於 CYP2D6 弱代謝型（Poor metabolizer），現有證據支持避免使用 (...) tramadol，並使用替代鎮痛藥，因為效果可能不佳或無效。文獻中缺乏證據支持在 弱代謝型（Poor metabolizer） 中使用更高劑量的 (...) tramadol，尤其是考慮到一些不良事件在差代謝者和 正常代謝型（Normal metabolizer） 之間並無差異的證據。」
- 「對於 CYP2D6 超快速代謝型（Ultrarapid metabolizer），不應使用 (...) tramadol，以避免 仿單 推薦劑量下的嚴重毒性風險。非阿片類鎮痛藥和其他不受 CYP2D6 表現型 影響的阿片類藥物是 CYP2D6 差代謝者和 超快速代謝型（Ultrarapid metabolizer） 的潛在替代選擇，具體取決於所治療疼痛的類型、嚴重程度和慢性程度。」
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下載並閱讀：
表 1：基於 CYP2D6 表現型 的 Tramadol 治療建議
改編自指南中的表 1 和表 3。
的例子| 表現型a | 活性分數 範圍 | 活性分數b | CYP2D6 雙倍型b | 影響 | 建議 | 建議的 分類d |
|---|---|---|---|---|---|---|
| CYP2D6 超快速代謝型（Ultrarapid metabolizer） | >2.25 | >2.25 | *1/*1xN, *1/*2xN, *2/*2xNc | O-desmethyltramadol（活性代謝物）形成增加，導致毒性風險增加。 | 避免使用 tramadol，因為可能存在毒性風險。如果需要使用阿片類藥物，考慮使用非可待因類阿片類藥物。 | 強烈建議 |
| CYP2D6 正常代謝型（Normal metabolizer） | 1.25 <= x <= 2.25 | 1.25 1.5 1.75 2.0 2.25 | *1/*10 *1/*41, *1/*9 *10/*41x3 *1/*1, *1/*2 *2x2/*10 | 預期 O-desmethyltramadol（活性代謝物）形成 | 使用 tramadol 仿單 推薦的年齡或體重特定劑量 | 強烈建議 |
| CYP2D6 中間代謝型（Intermediate metabolizer） | 0 < x < 1.25 | 0.25 0.5 0.75 1.0 | *4/*10 *4/*41, *10/*10 *10/*41 *41/*41, *1/*5 | O-desmethyltramadol（活性代謝物）形成減少。 | 使用 tramadol 仿單 推薦的年齡或體重特定劑量。如果無反應且需要使用阿片類藥物，考慮使用非可待因類阿片類藥物 | 可選建議 |
| CYP2D6 弱代謝型（Poor metabolizer） | 0 | 0 | *3/*4, *4/*4, *5/*5, *5/*6 | O-desmethyltramadol（活性代謝物）形成大幅減少，導致鎮痛效果降低 | 避免使用 tramadol，因為可能存在鎮痛效果降低的可能性。如果需要使用阿片類藥物，考慮使用非可待因類阿片類藥物。 | 強烈建議 |
| CYP2D6 無法判定 | n/a | 攜帶一個或兩個未知或 功能尚未確定 等位基因 的個體 | *1/*22, *1/*25, *22/*25 | n/a | 無建議 | 無建議 |
a 請參閱 CYP2D6 頻率表，該表位於 CYP2D6 基因資訊表 頁面，提供生物地理群體特定 等位基因 和 表現型 頻率。 b 等位基因 功能和 等位基因 活性值的分配，包括 等位基因 功能的引用，可以在 CYP2D6 等位基因 定義表 和 CYP2D6 等位基因 功能表 中找到。要獲得 CYP2D6 雙倍型 和結果 表現型 的完整列表，請參閱 CYP2D6 基因型到 表現型 表。所有這些表格都可以在 CYP2D6 基因資訊表 頁面上訪問。
c 其中 xN 代表 CYP2D6 基因拷貝數。對於具有 CYP2D6 重複或多重化的個體，請參閱補充數據以獲取有關如何將 雙倍型 轉換為 表現型 的更多信息。
d 評分方案描述在 指南補充資料的建議強度部分中。
tramadol 藥物動力學
概括
人類肝細胞中tramadol的代謝示意圖。
描述
tramadol 是一種中樞作用的鎮痛劑，用於緩解 中等建議 至 中等建議 的重度疼痛。tramadol 通常用於術後、牙科、癌症及急性肌肉骨骼疼痛的治療，並作為 NSAID 治療中對於骨關節炎患者的輔助療法[Article:15509185]。tramadol 在結構上與可待因和嗎啡相關，屬於鴉片類激動劑。tramadol 透過至少兩種互補機制發揮其鎮痛活性：一是透過母藥激活 µ-鴉片受體（由基因 OPRM1 編碼）及其代謝物 O-desmethyltramadol（代謝物 M1）所產生的鴉片活性，二是透過母藥對去甲腎上腺素和血清素再攝取的弱抑制作用，增強脊髓中對疼痛傳導的抑制效果[Articles:19180260, 15509185, 19496778]。母藥及特別是 M1 代謝物對 tramadol 的整體鎮痛活性均有貢獻。
tramadol 以 (+) 和 (-) tramadol 的外消旋混合物形式給藥（分別稱為 R, R 和 S, S tramadol）。這兩者均對鎮痛活性有貢獻，但機制不同。經口給藥後，tramadol 迅速且幾乎完全被吸收[Article:15509185]。tramadol 在肝臟中經過 O-和 N-去甲基化及結合反應廣泛代謝，形成葡萄糖醛酸和硫酸鹽。tramadol 及其代謝物的排除主要通過腎臟進行。tramadol 的 O-去甲基化生成其主要鎮痛有效代謝物 O-desmethyltramadol（M1），此過程由細胞色素 P450 (CYP) 2D6 催化[Articles:11454734, 1392452, 9476037]。N-去甲基化生成 N-desmethyltramadol（M2）則由 CYP2B6 和 CYP3A4 催化[Articles:11454734, 1392452, 9476037]。M1 和 M2 可能進一步代謝為次級代謝物 N,N-didesmethytramadol（M3）和 N,O-didesmethyltramadol（M5），然後轉化為 N,N,O-tridesmethyltramadol（M3）[Article:11454734]。在第二相代謝中，O-desmethyltramadol 在肝臟中通過葡萄糖醛酸化失活，主要通過 UGT2B7 和 UGT1A8 [Article:20797434]。在所有代謝物中，只有 O-desmethyltramadol（M1）和在較小程度上的 N,O-didesmethyltramadol（M5）具有藥理活性。O-desmethyltramadol（M1）對鴉片受體的親和力顯著高於母藥（Ki=0.0034µM vs Ki=2.4µM），並且在產生鎮痛效果方面更具效力[Article:10961373]。