CPIC 指南註解：hydrocodone 與 CYP2D6 基因
摘要
CYP2D6 中間型和 弱代謝型（Poor metabolizer） 應使用 仿單 建議的按年齡或體重特定劑量開始使用 hydrocodone 治療。然而，如果這些患者對 hydrocodone 沒有反應，應考慮使用其他鎮痛藥。
目前證據不足以對 CYP2D6 超快速代謝型（Ultrarapid metabolizer）提供 hydrocodone 的劑量建議。
為特定註釋指定基因型或表現型
註釋
December 2020
《CPIC® 指南》作者針對阿片類藥物和 CYP2D6、OPRM1 及 COMT，評估了關於 治療劑量 hydrocodone 和 CYP2D6 代謝者 表現型 的建議的現有證據。
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這些指南適用於：
- 成人患者
- 兒科患者
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指南摘錄：
- 「對於 CYP2D6 超快速代謝型（Ultrarapid metabolizer），目前缺乏足夠的證據和信心來提供指導臨床實踐的建議（無建議，CPIC 等級 C）。」
- 「對於 CYP2D6 中間和 弱代謝型（Poor metabolizer），有一些證據支持 hydrocodone 轉化為更活性代謝物 hydromorphone 的代謝減少，但證據不足以確定這些影響是否會導致鎮痛效果減弱或不良事件。因此，建議使用 hydrocodone 仿單 的年齡或體重特定劑量。然而，如果 CYP2D6 中間或 弱代謝型（Poor metabolizer） 對 hydrocodone 無反應，應考慮使用替代鎮痛藥（不受 CYP2D6 表現型 影響的非阿片類或阿片類藥物）（可選建議 建議，CPIC 等級 B）。」
- 「目前尚不清楚增加 hydrocodone 劑量是否會影響中間或 弱代謝型（Poor metabolizer） 的鎮痛反應。」
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下載並閱讀：
表 1：基於 CYP2D6 表現型 的 hydrocodone 治療建議
改編自指南的表 1 和表 4。
的例子| 表現型a | 活性分數 範圍 | 活性分數b | CYP2D6 雙倍型b | 影響 | 建議 | 建議的 分類d |
|---|---|---|---|---|---|---|
| CYP2D6 超快速代謝型（Ultrarapid metabolizer） | >2.25 | >2.25 | *1/*1xN, *1/*2xN, *2/*2xNc | 藥代動力學或臨床效果的證據極少。 | 無建議 因為關於不良事件或鎮痛效果的證據極少。 | 無建議 |
| CYP2D6 正常代謝型（Normal metabolizer） | 1.25 <= x <= 2.25 | 1.25 1.5 1.75 2.0 2.25 | *1/*10 *1/*41, *1/*9 *10/*41x3 *1/*1, *1/*2 *2x2/*10 | 正常的 hydromorphone 形成 | 使用 hydrocodone 仿單 建議的年齡或體重特定劑量 | 強烈建議 |
| CYP2D6 中間代謝型（Intermediate metabolizer） | 0 < x < 1.25 | 0.25 0.5 0.75 1.0 | *4/*10 *4/*41, *10/*10 *10/*41 *41/*41, *1/*5 | 藥代動力學或臨床效果的證據極少。 | 使用 hydrocodone 仿單 建議的年齡或體重特定劑量。如果無反應且需要使用阿片類藥物，考慮非 codeine 或非 tramadol 阿片類藥物 | 可選建議 |
| CYP2D6 弱代謝型（Poor metabolizer） | 0 | 0 | *3/*4, *4/*4, *5/*5, *5/*6 | hydrocodone 轉化為活性代謝物 hydromorphone 的代謝減少，但證據不足以確定這些影響是否會導致鎮痛效果減弱或副作用。 | 使用 hydrocodone 仿單 建議的年齡或體重特定劑量。如果無反應且需要使用阿片類藥物，考慮非 codeine 或非 tramadol 阿片類藥物 | 可選建議 |
| CYP2D6 無法判定 | n/a | 攜帶一個或兩個未知或 功能尚未確定 等位基因 的個體 | *1/*22, *1/*25, *22/*25 | n/a | 無建議 | 無建議 |
a 請參閱 CYP2D6 頻率表 在 CYP2D6 基因資訊表 頁面，了解生物地理群體特定的 等位基因 和 表現型 頻率。
b 等位基因 功能和 等位基因 活性值的分配，包括 等位基因 功能的引用，可以在 CYP2D6 等位基因 定義表 和 CYP2D6 等位基因 功能表 中找到。要獲取 CYP2D6 雙倍型 和結果 表現型 的完整列表，請參閱 CYP2D6 基因型到 表現型 表。所有這些表格都可以在 CYP2D6 基因資訊表 頁面上訪問。
c 其中 xN 代表 CYP2D6 基因拷貝數。對於具有 CYP2D6 重複或多重的個體，請參閱補充數據以獲取有關如何將 雙倍型 轉換為 表現型 的更多信息。
d 評分方案在 指南補充資料的建議強度部分中描述
Hydrocodone 途徑, 藥物動力學
概括
圖示顯示 Hydrocodone 在人類肝細胞中的代謝過程。
描述
Hydrocodone 是一種常用的鴉片類藥物，用於疼痛治療。它在肝臟中廣泛代謝，首先通過 N-去甲基化轉化為 norhydrocodone，由 CYP3A4 催化，或通過 O-去甲基化轉化為 hydromorphone，由 CYP2D6 催化，或進行 6-酮還原形成 dihydrocodeine 和 dihydroisocodeine [Articles:28931, 14998425, 19134999, 24836897]。hydromorphone 和 dihydrocodeine 本身也作為鎮痛劑臨床使用；這一狀態在 途徑 圖中以星號圖示表示。
例如，通過 paroxetine、 duloxetine、 sertraline 或 bupropion 抑制 CYP2D6，會減少 hydromorphone 由 Hydrocodone 產生的量，並使代謝轉向形成 norhydrocodone [Articles:24836897，26350273]。同樣，抑制 CYP3A4 會降低 norhydrocodone 的血漿濃度 [Article:24836897]。
hydromorphone 和 dihydrocodeine 都可以代謝形成 dihydromorphine，如上圖所示 [Article:16718649。除了 dihydromorphine，hydromorphone 也可以通過 CYP3A4、CYP2D6 和 CYP2C9 的 N-去甲基化轉化為 norhydromorphone] [Articles:15268978，15488893，氧化形成 N-氧化物 ，由 SULT1A3] 硫酸化 [Article:24832963] 或由 UGT1A3 和 UGT2B7 葡萄糖醛酸化 [Articles:7538514，9443856，9616184，16718649。大部分排泄的 hydromorphone 以 Hydromorphone-3-glucuronide] 的形式被檢測到，許多 hydromorphone 代謝物的葡萄糖醛酸化物也被發現 [Articles:12065064，16718649，23946451，27405368]。
dihydrocodeine 的主要代謝 途徑 是 N-去甲基化轉化為 nordihydrocodeine，由 CYP3A4 催化 [Article:9431830]。dihydrocodeine 的 O-去甲基化轉化為 dihydromorphine 是由 CYP2D6 催化 [Articles:7550973，9431830]。dihydrocodeine 和 dihydromorphine 大多以結合形式排泄，包括作為葡萄糖醛酸化物 [Articles:7586928，7550973，12665158，22580524。相比之下，nordihydrocodeine 和 nordihydromorphine] 在排泄前幾乎不進行結合 [Article:7550973]
藥物基因體學
大多數有關 Hydrocodone 的藥物基因組學研究集中於基因變異對藥物 藥物動力學 的影響。CYP2D6 弱代謝型（Poor metabolizer） (PM) 表現型 與 hydromorphone 由 Hydrocodone 產生的量減少有關 [Articles:7693389，14998425，24269714]，而 CYP2D6 超快速代謝型（Ultrarapid metabolizer） (UMs) 的 hydromorphone 血漿濃度則較 CYP2D6 正常代謝型（Normal metabolizer） (NMs) 增加 [Article:24269714。尚未發現 CYP2D6 或 CYP2C19] 表現型 對 Hydrocodone 轉化為 norhydrocodone 的代謝有影響 [Article:14998425]。與 Hydrocodone 類似，CYP2D6 PM 表現型 被發現減少 dihydromorphine 由 dihydrocodeine 產生的量 [Articles:7586928，9431830]。
CYP2D6 表現型 對 Hydrocodone 治療的臨床結果影響較不明確，對 CYP2D6 表現型 與 Hydrocodone 引起的副作用（如不快感和藥物毒性）發生率的關聯存在矛盾的證據。[Articles:9103485，12920424，16631290，17986163，20837591]。