CPIC 指南註解：atorvastatin 與 SLCO1B1 基因
摘要
對於具有SLCO1B1 功能極低表現型的患者，處方劑量應為≤20mg，對於SLCO1B1功能降低或可能降低的患者，起始劑量應為≤40mg。根據疾病別指南調整atorvastatin的劑量。處方者應注意40mg劑量可能增加肌肉病變的風險。
為特定註釋指定基因型或表現型
註釋
此註釋基於CPIC® 指南，針對SLCO1B1、ABCG2和CYP2C9與他汀類藥物相關的肌肉骨骼症狀。
2025年9月
- 應CPIC成員的詢問，SLCO1B1藥物基因整理專家小組（PCEP）召集會議，重新評估某些在代表性不足人群中頻率較高且有新證據顯示與他汀類藥物引起的肌毒性相關的等位基因功能分配。*9和*31的證據摘要和證據強度分配已更新，而*39、*41和*45的功能分配已修訂，反映了其對SLCO1B1轉運蛋白活性影響的新數據。更多更新詳情，請參閱SLCO1B1 等位基因功能參考文件的變更記錄。
2022年2月
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CPIC指南，針對SLCO1B1、ABCG2和CYP2C9與他汀類藥物相關的肌肉骨骼症狀，已發表於《Clinical Pharmacology and Therapeutics》期刊。CPIC作者總結了文獻，支持如何應用SLCO1B1、ABCG2和CYP2C9基因型測試結果來優化新的或現有的他汀類藥物治療，以降低他汀類藥物相關的肌肉骨骼症狀（SAMS）風險。當前文件取代了2012年原始指南和2014年針對SLCO1B1和辛伐他汀的更新。此指南新增了CYP2C9和ABCG2的建議，並增加了對所有他汀類藥物的建議。
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此指南適用於：
- 成人患者
- 兒科患者
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2022年他汀類藥物劑量指南摘錄：
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「SLCO1B1促進他汀類藥物以及其他外源性和內源性化合物（例如膽紅素和17-β-葡萄糖醛酸酯雌二醇）的肝臟攝取。此轉運蛋白的功能減弱（通過遺傳變異繼承或藥物介導的抑制獲得）可顯著增加他汀類藥物的全身暴露，這是與SAMS相關的推定因子。SLCO1B1基因位於染色體12（Chr 12p12.2）上，雖然在此基因中已識別出許多單核苷酸變異（SNVs），但只有少數已知具有臨床相關的功能影響（SLCO1B1 等位基因 定義和功能表）」
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「SLCO1B1中最常見且研究最多的變異是c.521T>C（rs4149056），可以單獨基因分型（例如，基於PCR的單一SNV測試）或在各種基於陣列的平台上進行多重檢測。所有SLCO1B1基因測試都應檢測c.521T>C；然而，儘管此基因中的其他較少見變異可能缺乏行動指導的證據，但它們也可能很重要。」
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下載並閱讀：
表1：基於SLCO1B1 表現型的Atorvastatin推薦劑量
改編自2022年指南更新手稿的表1和表2。
| 表現型 | 基因型 | 雙倍型的例子a | 對Atorvastatin的影響 | Atorvastatin的劑量建議b,c | 建議等級 d |
|---|---|---|---|---|---|
| 功能正常 | 攜帶兩個功能正常 等位基因或一個正常加上一個功能增強 等位基因的個體 | *1/*1, *1/*14 | 典型的肌肉病變風險和他汀類藥物暴露 | 根據疾病別指南開具所需的起始劑量並調整劑量。 | 強烈建議 |
| 功能增強 | 攜帶兩個功能增強 等位基因的個體 | *14/*14 | 典型的肌肉病變風險和他汀類藥物暴露 | 根據疾病別指南開具所需的起始劑量並調整劑量。 | 強烈建議 |
| 功能減弱 | 攜帶一個正常或功能增強 等位基因加上一個功能缺失 等位基因的個體 | *1/*5, *1/*15 | 與功能正常相比，Atorvastatin暴露增加，這可能轉化為肌肉病變風險增加 | 開具≤40mg作為起始劑量，並根據疾病別指南調整Atorvastatin劑量。開處方者應注意40mg劑量可能增加肌肉病變風險。如果需要超過40mg的劑量以達到所需療效，考慮聯合療法（即Atorvastatin加上non-statin類藥物指南指導的醫療療法）。 | 中等建議 |
| 可能為功能減弱 | 攜帶一個功能缺失 等位基因加上一個不確定/功能未知 等位基因的個體 | *5/*6, *15/*10, *5/*43 | 與功能正常相比，Atorvastatin暴露增加，這可能轉化為肌肉病變風險增加 | 開具≤40mg作為起始劑量，並根據疾病別指南調整Atorvastatin劑量。開處方者應注意40mg劑量可能增加肌肉病變風險。如果需要超過40mg的劑量以達到所需療效，考慮聯合療法（即Atorvastatin加上non-statin類藥物指南指導的醫療療法）。 | 中等建議 |
| 功能極低 | 攜帶兩個功能缺失 等位基因的個體 | *5/*5, *5/*15, *15/*15 | 與正常和功能減弱相比，Atorvastatin暴露增加，這可能轉化為肌肉病變風險增加。 | 開具≤20mg作為起始劑量，並根據疾病別指南調整Atorvastatin劑量。如果需要超過20mg的劑量以達到所需療效，考慮使用Rosuvastatin或聯合療法（即Atorvastatin加上non-statin類藥物指南指導的醫療療法）。 | 中等建議 |
| 無法判定 | 攜帶一個功能正常 等位基因加上一個不確定或功能未知 等位基因或等位基因與不確定和/或功能未知 等位基因的組合的個體 | *1/*7, *1/*10, *7/*10 | 不適用 | 無建議。 | 無建議。 |
圖1：SLCO1B1建議，根據SLCO1B1 表現型分層的強度和他汀類藥物劑量；所有劑量假設為成人劑量。
改編自2022年指南手稿的圖1
- 「治療建議：SLCO1B1。美國心臟病學會和美國心臟協會於2018年發布了更新的血膽固醇管理臨床實踐指南。在這些指南中，根據預期的LDL-膽固醇降低範圍，將不同日劑量的他汀類藥物分類為高、中或低強度他汀類藥物。例如，他們建議在有臨床動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）證據的患者中開始使用高強度他汀類藥物，這可能包括每天一次40或80 mg的Atorvastatin或每天一次20或40 mg的Rosuvastatin。圖1設計用於與上述指南結合使用，因為它提供了他汀類藥物建議，包括首選的他汀類藥物強度和劑量，根據SLCO1B1 表現型（即減少或功能極低）分層。淺灰色框中指示的他汀類藥物和劑量可以以最低的SAMS風險開具。深灰色框中指示的他汀類藥物和劑量應謹慎使用（可能增加SAMS風險），而黑色框中指示的他汀類藥物和劑量應避免使用，因為現有證據表明它們與增加的危害風險相關。這些建議主要基於可用的藥代動力學和SAMS風險數據，並由每種強度內可用的他汀類藥物選擇數量提供信息。」
atorvastatin 途徑, 藥物動力學
概括
涉及 atorvastatin 轉運和代謝的候選基因
描述
背景
atorvastatin是一種HMG-CoA還原酶抑制劑或他汀類藥物，用於降低低密度脂蛋白（LDL）和總膽固醇的血液水平，並降低具有心血管疾病風險因素的患者中風、心臟病發作或其他心臟併發症的風險。它通過對HMG-CoA還原酶的競爭性抑制來抑制內源性膽固醇的生成，該酶催化HMG-CoA轉化為美伐酸，如他汀藥效學途徑所示。
有關使用藥物基因組學信息進行atorvastatin劑量調整的指導方針已由臨床藥物基因體學實施聯盟（CPIC）和荷蘭藥物基因體學工作組（DPWG）等專業學會發布。CPIC建議對於具有SLCO1B1不良或功能減弱表現型的患者減少atorvastatin起始劑量，並警告在超過40mg劑量時可能增加肌肉病變的風險。DPWG建議對於具有SLCO1B1521 CC或TC（rs4149056）基因型及其他顯著的他汀類藥物誘導肌肉病變風險因素的患者選擇替代療法。
代謝
atorvastatin以活性形式（atorvastatin acid）給藥，並被廣泛代謝為鄰位和對位羥基衍生物及各種β-氧化產物。CYP3A4/5在atorvastatin的代謝中扮演重要角色[Articles:32128760、14531725]。atorvastatin及其代謝物也經由UGT1A1、UGT1A3和UGT2B7介導的葡萄糖醛酸化反應[Articles:32128760、16388406、15801541、11950779]。
運輸
atorvastatin是肝臟運輸蛋白的底物，OATP1B1（由SLCO1B1編碼）[Articles:16714062、15616150、24799396]。它也被確定為外排運輸蛋白ABCB1、ABCC2和ABCG2的底物 [Articles:34659336、26086347、19474787、16714062、15616150]，這可能限制atorvastatin的腸道吸收和膽汁清除。
在SLCO1B1基因中的遺傳變異與atorvastatin的血漿濃度增加有關。攜帶rs4149056 C 等位基因的患者，其血漿濃度的atorvastatin明顯高於攜帶TT基因型的患者[Articles:17473846、20040338、31594719、29442027]。增加的暴露也可能導致他汀類藥物相關肌肉症狀的風險增加[Article:20347093]、[Articles:21928084、30569848、32453264、30250148、26086347]。ABCG2變異rs2231142（421C>A）已被證明與atorvastatin的暴露有關 [Articles:25673568、23876492、31594719、27787353]。有關ABCG2基因變異與atorvastatin反應或毒性的關聯證據被認為較弱，因為樣本量小或研究結果之間存在變異 [Articles:27296832、26086347、28833323]。此外，儘管CYP3A4/5的變異未顯示能預測在atorvastatin期間的肌肉病變，但它們可能影響肌肉毒性的嚴重程度，然而，效果大小較小[Article:15900215]。