CPIC 指南註解：rosuvastatin 與 ABCG2、SLCO1B1 基因
摘要
對於SLCO1B1或ABCG2 功能極低表現型的患者，建議以≤20mg作為rosuvastatin的起始劑量，並根據疾病別和特定人群指導原則調整劑量。如果需要超過20mg的劑量以達到預期療效，考慮聯合療法（即rosuvastatin加上non-statin類藥物指導的藥物治療）。對於同時具有ABCG2 功能極低和SLCO1B1功能不良/功能減弱的患者，應以≤10mg作為起始劑量。
為特定註釋指定基因型或表現型
註釋
此註釋基於CPIC® 指南，針對SLCO1B1、ABCG2和CYP2C9與他汀類藥物相關的肌肉骨骼症狀。
2025年9月
- 應CPIC成員的詢問，SLCO1B1藥物基因專家小組（PCEP）召集會議，重新評估等位基因功能分配，針對在代表性不足的族群中頻率較高且有新證據顯示與他汀類藥物引起的肌毒性相關的選定等位基因。*9和*31的證據摘要和證據強度分配已更新，而*39、*41和*45的功能分配已修訂，以反映其對SLCO1B1轉運蛋白活性影響的新數據。更多更新詳情，請參閱SLCO1B1 等位基因功能參考文件的變更記錄。
2022年2月
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CPIC指南，針對SLCO1B1、ABCG2和CYP2C9與他汀類藥物相關的肌肉骨骼症狀，已發表於《Clinical Pharmacology and Therapeutics》期刊。CPIC作者總結了支持如何應用SLCO1B1、ABCG2和CYP2C9基因型測試結果以優化新或現有他汀類藥物治療以降低他汀類藥物相關肌肉骨骼症狀（SAMS）風險的文獻。當前文件取代了2012年原始指南和2014年針對SLCO1B1和辛伐他汀的更新。此指南新增了針對CYP2C9和ABCG2的建議，以及針對所有他汀類藥物的建議。
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此指南適用於：
- 成人患者
- 兒科患者
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2022年他汀類藥物劑量指南摘錄：
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「SLCO1B1促進他汀類藥物以及其他外源性和內源性化合物（例如bilirubin和17-beta-glucuronosyl estradiol）的肝臟攝取。此轉運蛋白的功能減弱（通過遺傳變異繼承或藥物介導的抑制獲得）可顯著增加他汀類藥物的全身暴露，這是與SAMS相關的推定因果因素。SLCO1B1基因位於12號染色體（Chr 12p12.2）上，雖然在此基因中已識別出許多單核苷酸變異（SNVs），但只有少數已知具有臨床相關的功能影響。（SLCO1B1 等位基因定義和功能表）」
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「SLCO1B1中最常見且研究最透徹的變異是c.521T>C（rs4149056），可以單獨基因分型（例如，基於PCR的單一SNV檢測）也可以和其他基因一起，透過多種陣列型檢測平台同時分析。所有SLCO1B1基因檢測應檢測c.521T>C；然而，雖然此基因中的其他較不常見的變異可能缺乏行動指導的證據，但它們也可能很重要。」
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「ABCG2。針對ABCG2的建議特定於瑞舒伐他汀。對於具有ABCG2 功能極低的個體，建議瑞舒伐他汀的起始劑量為≤20mg；然而，如果需要超過20mg的劑量以達到預期效果，建議使用替代他汀類藥物或聯合療法（例如，他汀類藥物+ezetimibe）。雖然肌肉病變的風險未知，但在具有c.421AA基因型的個體中，rosuvastatin的暴露（AUC）比具有c.421CC基因型（野生型）的個體高144%；因此，該建議主要基於藥代動力學數據。可能由於較高的肝臟暴露，ABCG2 c.421A變異也與rosuvastatin在大型全基因組關聯研究中的降膽固醇反應改善相關。rosuvastatin的選擇和劑量也應考慮亞洲祖源（表3，詳見補充材料中的更多討論）。」
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下載並閱讀：
表1：基於SLCO1B1 表現型的 rosuvastatin 推薦劑量
改編自2022年指南更新的表1和表2。
| 表現型 | 基因型 | 雙倍型的例子a | 對rosuvastatin的影響 | rosuvastatin 的劑量建議b,c | 建議等級 d |
|---|---|---|---|---|---|
| 功能正常 | 攜帶兩個功能正常 等位基因或一個正常加上一個功能增強 等位基因的個體 | *1/*1, *1/*14 | 典型的肌肉病變風險和他汀類藥物暴露 | 根據疾病別指南開立所需的起始劑量並調整劑量。 | 強烈建議 |
| 功能增強 | 攜帶兩個功能增強等位基因的個體 | *14/*14 | 典型的肌肉病變風險和他汀類藥物暴露 | 根據疾病別指南開立所需的起始劑量並調整劑量。 | 強烈建議 |
| 功能減弱 | 攜帶一個正常或功能增強 等位基因加上一個功能缺失 等位基因的個體 | *1/*5, *1/*15 | 與功能正常相比，rosuvastatin暴露增加；劑量≤20 mg時的典型肌肉病變風險。 | 根據疾病別和特定族群指南開立所需的起始劑量並調整rosuvastatin的劑量。開處方者應注意肌肉病變的可能增加風險，尤其是劑量>20mg時。 | 強烈建議 |
| 可能為功能減弱 | 攜帶一個功能缺失等位基因加上一個不確定/功能未知 等位基因的個體 | *5/*6, *15/*10, *5/*43 | 與功能正常相比，rosuvastatin暴露增加；劑量≤20 mg時的典型肌肉病變風險。 | 根據疾病別和特定族群指南開立所需的起始劑量並調整rosuvastatin的劑量。開處方者應注意肌肉病變的可能增加風險，尤其是劑量>20mg時。 | 強烈建議 |
| 功能極低 | 攜帶兩個功能缺失 等位基因的個體 | *5/*5, *5/*15, *15/*15 | 與功能正常和功能減弱相比，rosuvastatin 暴露增加；劑量≤20 mg時的典型肌肉病變風險。 | 開立≤20mg作為起始劑量，並根據疾病別和特定族群指南調整rosuvastatin的劑量。如果需要>20mg的劑量以達到預期效果，考慮聯合療法（即rosuvastatin加non-statin類藥物指南指導的醫療療法）。 | 中等建議 |
| 無法判定 | 攜帶一個功能正常 等位基因加上一個不確定或功能未知 等位基因或等位基因與不確定和/或功能未知 等位基因的組合的個體 | *1/*7, *1/*10, *7/*10 | 不適用 | 無建議。 | 無建議。 |
表2：基於ABCG2 表現型的rosuvastatin推薦劑量
改編自2022年指南更新手稿的表3。
| 表現型 | 基因型 | 雙倍型的例子a | 對rosuvastatin的影響 | rosuvastatin的劑量建議b,c | 建議等級 d |
|---|---|---|---|---|---|
| 功能正常 | 攜帶兩個功能正常 等位基因的個體 | c.421 C/C (rs2231142) | 典型的肌肉病變風險和rosuvastatin暴露 | 根據疾病別和特定族群指南開立所需的起始劑量並調整rosuvastatin的劑量。 | 強烈建議 |
| 功能減弱 | 攜帶一個功能正常 等位基因加上一個功能減弱 等位基因的個體 | c.421 C/A (rs2231142) | 與功能正常相比，rosuvastatin暴露增加；肌肉病變風險未知。 | 根據疾病別指南和特定族群指南開立所需的起始劑量並調整rosuvastatin的劑量。 | 中等建議 |
| 功能極低 | 攜帶兩個功能減弱 等位基因的個體 | c.421 A/A (rs2231142) | 與正常和功能減弱相比，rosuvastatin暴露增加；肌肉病變風險未知；降脂效果增加。 | 開立≤20mg作為起始劑量，並根據疾病別和特定族群指南調整rosuvastatin的劑量。如果需要>20mg的劑量以達到預期效果，考慮使用替代他汀類藥物或聯合療法（即rosuvastatin加non-statin類藥物指南指導的醫療療法）。 | 中等建議 |
表3：基於SLCO1B1和ABCG2 表現型的rosuvastatin推薦劑量
改編自2022年指南更新的表5。
| 表現型 | ABCG2 功能正常 | ABCG2 功能減弱 | ABCG2 功能極低 |
|---|---|---|---|
| SLCO1B1 功能正常 | 根據疾病別和特定族群指南開立所需的起始劑量並調整rosuvastatin的劑量。強烈建議 | 根據疾病別和特定族群指南開立所需的起始劑量並調整rosuvastatin的劑量。中等建議 | 開立≤20mg作為起始劑量，並根據疾病別和特定族群指南調整rosuvastatin的劑量。如果需要>20mg的劑量以達到預期效果，考慮使用替代他汀類藥物或聯合療法（即rosuvastatin加non-statin類藥物指南指導的醫療療法）。可選建議 |
| SLCO1B1 功能增強 | 根據疾病別和特定族群指南開立所需的起始劑量並調整rosuvastatin的劑量。強烈建議 | 根據疾病別和特定族群指南開立所需的起始劑量並調整rosuvastatin的劑量。中等建議 | 開立≤20mg作為起始劑量，並根據疾病別和特定族群指南調整rosuvastatin的劑量。如果需要>20mg的劑量以達到預期效果，考慮使用替代他汀類藥物或聯合療法（即rosuvastatin加non-statin類藥物指南指導的醫療療法）。可選建議 |
| SLCO1B1 功能減弱 | 根據疾病別和特定族群指南開立所需的起始劑量並調整rosuvastatin的劑量。開處方者應注意肌肉病變的可能增加風險，尤其是劑量>20mg時。強烈建議 | 根據疾病別和特定族群指南開立所需的起始劑量並調整rosuvastatin的劑量。開處方者應注意肌肉病變的可能增加風險，尤其是劑量>20mg時。中等建議 | 開立≤10mg作為起始劑量，並根據疾病別和特定族群指南調整rosuvastatin的劑量。如果需要>10mg的劑量以達到預期效果，考慮使用替代他汀類藥物或聯合療法（即rosuvastatin加non-statin類藥物指南指導的醫療療法）。可選建議 |
| SLCO1B1 可能為功能減弱 | 根據疾病別和特定族群指南開立所需的起始劑量並調整rosuvastatin的劑量。開處方者應注意肌肉病變的可能增加風險，尤其是劑量>20mg時。強烈建議 | 根據疾病別和特定族群指南開立所需的起始劑量並調整rosuvastatin的劑量。開處方者應注意肌肉病變的可能增加風險，尤其是劑量>20mg時。中等建議 | 開立≤10mg作為起始劑量，並根據疾病別和特定族群指南調整rosuvastatin的劑量。如果需要>10mg的劑量以達到預期效果，考慮使用替代他汀類藥物或聯合療法（即rosuvastatin加non-statin類藥物指南指導的醫療療法）。可選建議 |
| SLCO1B1 功能極低 | 開立≤20mg作為起始劑量，並根據疾病別和特定族群指南調整rosuvastatin的劑量。如果需要>20mg的劑量以達到預期效果，考慮聯合療法（即rosuvastatin加non-statin類藥物指南指導的醫療療法）。中等建議 | 開立≤20mg作為起始劑量，並根據疾病別和特定族群指南調整rosuvastatin的劑量。如果需要>20mg的劑量以達到預期效果，考慮聯合療法（即rosuvastatin加non-statin類藥物指南指導的醫療療法）。中等建議 | 開立≤10mg作為起始劑量，並根據疾病別和特定族群指南調整rosuvastatin的劑量。如果需要>10mg的劑量以達到預期效果，考慮聯合療法（即rosuvastatin加non-statin類藥物指南指導的醫療療法）。可選建議 |
圖1：SLCO1B1建議，根據SLCO1B1 表現型分層的強度和他汀類藥物劑量；所有劑量假設為成人劑量。
改編自2022年指南的圖1
- 「治療建議：SLCO1B1。美國心臟病學會和美國心臟協會於2018年發布了管理血膽固醇的臨床實踐指南更新。在這些指南中，根據預期的LDL-膽固醇降低範圍，將不同日劑量的他汀類藥物分類為高、中或低強度他汀類藥物。例如，他們建議在有臨床動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）證據的患者中啟動高強度他汀類藥物，這可能包括每日一次40或80 mg的atorvastatin或每日一次20或40 mg的rosuvastatin。圖1設計用於與上述指南結合使用，因為它提供了他汀類藥物建議，包括根據SLCO1B1 表現型（即減少或功能極低）分層的首選他汀類藥物強度和劑量。在淺灰色框中指示的他汀類藥物和劑量可以以最低的SAMS風險開立。在深灰色框中指示的他汀類藥物和劑量應謹慎使用（可能增加SAMS風險），而在黑色框中指示的他汀類藥物和劑量應避免，因為現有證據表明它們與增加的危害風險相關。這些建議主要基於可用的藥代動力學和SAMS風險數據，並由每種強度內可用的他汀類藥物選擇數量提供信息。」
Rosuvastatin 藥物動力學途徑
概括
參與 rosuvastatin 運輸、代謝與清除之候選基因示意圖
描述
背景
Rosuvastatin是一種降脂藥物，屬於3-羥基-3-甲基戊二酸輔酶A (3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A, HMG-CoA) 還原酶抑制劑（statins）。Rosuvastatin通過競爭性抑制3-羥基-3-甲基戊二酸輔酶A還原酶 (3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase, HMGCR），抑制內源性膽固醇的生成，該酶催化HMG-CoA轉化為 mevalonate [Article:18363544]，如他汀類藥效學途徑所示。Rosuvastatin劑量依賴性地降低升高的LDL-膽固醇，並降低總膽固醇和三酸甘油脂，同時增加HDL-膽固醇。它也用於降低具有多種心血管疾病風險因素的患者中中風、心臟病發作或其他心臟併發症的風險。
關於使用藥物基因組學信息進行Rosuvastatin劑量調整的指導方針已由藥物仿單和專業協會如臨床藥物基因體學實施聯盟 (CPIC) 發布。CPIC建議對於SLCO1B1或ABCG2 功能極低表現型的患者，開處方≤20mg作為起始劑量。如果需要劑量>20mg以達到期望的療效，CPIC建議聯合療法（即Rosuvastatin加上non-statin類藥物指導的醫療療法）。這一建議主要基於藥物代謝動力學數據。
代謝
Rosuvastatin並未被廣泛代謝，只有10%的放射性仿單劑量以代謝物形式回收 [Article:14693307]。超過90%的活性血漿HMG-CoA還原酶抑制活性由母體化合物所貢獻。Rosuvastatin可以代謝為多種代謝物，包括Rosuvastatin-5S-內酯、n-desmethyl rosuvastatin和rosuvastatin acyl glucuronide，可能由CYP2C9、CYP2C19和葡萄糖醛酸轉移酶（UGTs）介導 [Article:27128002]，[Article:14693307]，[Article:27128002]。
運輸
Rosuvastatin是OATP1B1的底物（由SLCO1B1編碼）、OATP1B3（由SLCO1B3編碼）和SLCO2B1運輸蛋白 [Article:18617601。它也由外排運輸蛋白ABCG2、ABCC2和ABCB11]運輸 [Articles:18617601，16415124。 在SLCO1B1和ABCG2基因中的遺傳變異與Rosuvastatin的血漿濃度增加有關。多項臨床研究顯示，SLCO1B1 rs4149056] (521T>C) C 等位基因與AUC和Rosuvastatin的Cmax增加相關 [Article:17568401]，[Articles:25006781，25673568，23930675]。Rosuvastatin的暴露量 (AUC) 在擁有ABCG2 rs2231142 c.421AA基因型的患者中也高於c.421CC基因型。根據觀察到的暴露增加，肌肉病變的風險也可能增加。然而，與他汀類藥物相關的肌肉毒性風險的關聯性並不一致 [Articles:23708174，20347093，29950617，28812116，30595243]。