CPIC 指南註解：fluvastatin 與 CYP2C9、SLCO1B1 基因
摘要
CYP2C9 中間代謝型（Intermediate metabolizer, IM）應避免使用超過 40mg 的 fluvastatin 劑量，而 CYP2C9 弱代謝型（Poor metabolizer, PM）應避免使用超過 20mg 的劑量。如果需要更高劑量以達到預期療效，應考慮使用其他 statin。
SLCO1B1 功能極低的患者也應避免使用超過 40mg 的 fluvastatin 劑量，並根據疾病別 指南調整 fluvastatin 劑量。
具有 SLCO1B1 功能極低 和 CYP2C9 IM/PM 的患者應根據所需的效力開立其他 statin。
為特定註釋指定基因型或表現型
註釋
此註釋基於針對SLCO1B1、ABCG2和CYP2C9以及他汀類藥物相關的肌肉骨骼症狀的CPIC® 指南。
2025年9月
- 應CPIC成員的詢問，SLCO1B1藥物基因專家小組（PCEP）召集會議，重新評估某些等位基因的功能分配，這些等位基因在未被充分代表的人群中頻率較高，且有新興證據將其與他汀類藥物引起的肌毒性聯繫起來。*9和*31的證據摘要和證據強度分配已更新，而*39、*41和*45的功能分配已修訂，以反映其對SLCO1B1轉運蛋白活性影響的新數據。更多更新詳情，請參閱SLCO1B1 等位基因功能參考文件的變更記錄。
2022年2月
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針對SLCO1B1、ABCG2和CYP2C9以及他汀類藥物相關的肌肉骨骼症狀的CPIC指南，已發表於《Clinical Pharmacology and Therapeutics》期刊。CPIC作者總結了支持如何應用SLCO1B1、ABCG2和CYP2C9基因型測試結果以優化新或現有他汀類藥物治療以降低他汀類藥物相關肌肉骨骼症狀（SAMS）風險的文獻。當前文件取代了2012年原始指南和2014年對SLCO1B1和辛伐他汀的更新。此指南新增了對CYP2C9和ABCG2的建議以及對所有他汀類藥物的建議。
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此指南適用於：
- 成人患者
- 兒科患者
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2022年他汀類藥物劑量指南摘錄：
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「SLCO1B1促進他汀類藥物以及其他外源性和內源性化合物（例如bilirubin和17-beta-glucuronosyl estradiol）的肝臟攝取。此轉運蛋白的功能減弱（通過遺傳變異繼承或通過藥物介導的抑制獲得）可以顯著增加他汀類藥物的全身暴露，這是與SAMS相關聯的假定因子。SLCO1B1基因座位於染色體12（Chr 12p12.2）上，儘管在此基因中已識別出許多單核苷酸變異（SNVs），但只有少數已知具有臨床相關的功能影響。（SLCO1B1 等位基因定義和功能表）」
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「SLCO1B1中最常見且研究最透徹的變異是c.521T>C（rs4149056），可以單獨進行基因分型（例如，基於PCR的單一SNV測試）也可以和其他基因一起，透過陣列型檢測平台同時分析。所有SLCO1B1基因測試都應檢測c.521T>C；然而，儘管此基因中的其他較不常見的變異可能缺乏指導行動的證據，但它們也可能很重要。」
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「CYP2C9：基於CYP2C9 表現型的fluvastatin建議可在表4中找到。CYP2C9的遺傳變異與fluvastatin的暴露增加相關（表S3），但其他他汀類藥物的藥物動力學或藥效學不受影響。CYP2C9 IMs應避免fluvastatin劑量超過40mg，而CYP2C9 PMs應避免劑量超過20mg。如果需要更高劑量以達到預期效果，應考慮替代他汀類藥物。如果需要fluvastatin治療，考慮fluvastatin（IMs為40mg，PMs為20mg）加上non-statin類藥物降脂藥的聯合治療。」
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下載並閱讀：
表1：基於SLCO1B1 表現型的fluvastatin推薦劑量
改編自2022年指南更新的表1和表2。
| 表現型 | 基因型 | 雙倍型的例子a | fluvastatin的影響 | fluvastatin的劑量建議b,c | 建議等級 d |
|---|---|---|---|---|---|
| SLCO1B1 功能正常 | 攜帶兩個功能正常等位基因或一個正常加上一個功能增強 等位基因的個體 | *1/*1, *1/*14 | 典型肌肉病變風險和他汀類藥物暴露 | 根據疾病別指南開具所需的起始劑量並調整劑量。 | 強烈建議 |
| SLCO1B1 功能增強 | 攜帶兩個功能增強 等位基因的個體 | *14/*14 | 典型肌肉病變風險和他汀類藥物暴露 | 根據疾病別指南開具所需的起始劑量並調整劑量。 | 強烈建議 |
| SLCO1B1 功能減弱 | 攜帶一個正常或功能增強等位基因加上一個功能缺失 等位基因的個體 | *1/*5, *1/*15 | 與功能正常相比，fluvastatin暴露增加；典型肌肉病變風險，劑量不超過40 mg。 | 根據疾病別指南開具所需的起始劑量並調整fluvastatin劑量。開處方者應注意可能增加肌肉病變風險，特別是劑量超過40mg每天。 | 中等建議 |
| SLCO1B1 可能為功能減弱 | 攜帶一個功能缺失等位基因加上一個不確定/功能未知 等位基因的個體 | *5/*6, *15/*10, *5/*43 | 與功能正常相比，fluvastatin暴露增加；典型肌肉病變風險，劑量不超過40 mg。 | 根據疾病別指南開具所需的起始劑量並調整fluvastatin劑量。開處方者應注意可能增加肌肉病變風險，特別是劑量超過40mg每天。 | 中等建議 |
| SLCO1B1 功能極低 | 攜帶兩個功能缺失等位基因的個體 | *5/*5, *5/*15, *15/*15 | 與正常和功能減弱相比，fluvastatin暴露增加；典型肌肉病變風險，劑量不超過40 mg。 | 每天開具不超過40mg作為起始劑量，並根據疾病別指南調整fluvastatin劑量。如果患者能耐受40mg每天但需要更高效能，則可考慮更高劑量（超過40mg）或替代他汀類藥物（見圖1中替代他汀類藥物的建議）或聯合治療（即fluvastatin加non-statin類藥物指南指導的醫療治療）。開處方者應注意可能增加肌肉病變風險，特別是劑量超過40mg每天。 | 中等建議 |
| SLCO1B1 無法判定 | 攜帶一個功能正常等位基因加上一個不確定或功能未知 等位基因或等位基因與不確定和/或功能未知等位基因的組合的個體 | *1/*7, *1/*10, *7/*10 | 不適用 | 無建議 | 無建議 |
表2：基於CYP2C9 表現型的fluvastatin推薦劑量
改編自2022年指南更新的表4。
| 表現型 | 基因型 | 雙倍型的例子a | fluvastatin的影響 | fluvastatin的劑量建議b,c | 建議等級 d |
|---|---|---|---|---|---|
| CYP2C9 正常代謝型（Normal metabolizer） | 攜帶兩個功能正常等位基因的個體 | *1/*1 | 正常暴露 | 根據疾病別指南開具所需的起始劑量並調整fluvastatin劑量。 | 強烈建議 |
| CYP2C9 中間代謝型（Intermediate metabolizer）（AS為1和1.5） | 攜帶一個功能正常等位基因加上一個功能減弱 等位基因或一個功能正常等位基因加上一個功能缺失 等位基因或兩個功能減弱等位基因的個體 | *1/*2, *1/*3, *2/*2 | 與正常代謝型（Normal metabolizer）相比，fluvastatin暴露增加，這可能轉化為增加的肌肉病變風險。 | 每天開具不超過40mg作為起始劑量，並根據疾病別指南調整fluvastatin劑量。如果需要超過40mg的劑量以達到預期效果，考慮替代他汀類藥物或聯合治療（即fluvastatin加non-statin類藥物指南指導的醫療治療）。 | 中等建議 |
| CYP2C9 弱代謝型（Poor metabolizer）（AS 0.5和0） | 攜帶一個功能缺失等位基因加上一個功能減弱 等位基因或兩個功能缺失等位基因的個體 | *2/*3, *3/*3 | 與正常和中間代謝型（Intermediate metabolizer）相比，fluvastatin暴露增加，這可能轉化為增加的肌肉病變風險。 | 每天開具不超過20mg作為起始劑量，並根據疾病別指南調整fluvastatin劑量。如果需要超過20mg的劑量以達到預期效果，考慮替代他汀類藥物或聯合治療（即fluvastatin加non-statin類藥物指南指導的醫療治療）。 | 中等建議 |
| CYP2C9 無法判定 | 攜帶等位基因與不確定和/或功能未知等位基因的組合的個體 | *1/*7, *1/*10, *7/*10 | 不適用 | 無建議 | 無建議 |
表3：基於SLCO1B1和CYP2C9 表現型的成人fluvastatin推薦劑量
改編自2022年指南更新的表6。
| 表現型 | CYP2C9 正常代謝型（Normal metabolizer） | CYP2C9 中間代謝型（Intermediate metabolizer） | CYP2C9 弱代謝型（Poor metabolizer） |
|---|---|---|---|
| SLCO1B1 功能正常 | 根據疾病別指南開具所需的起始劑量並調整fluvastatin劑量。[STRONG：強烈建議] | 每天開具不超過40mg作為起始劑量，並根據疾病別指南調整fluvastatin劑量。如果需要超過40mg的劑量以達到預期效果，考慮替代他汀類藥物或聯合治療（即fluvastatin加non-statin類藥物指南指導的醫療治療）。[MODERATE：中等建議] | 每天開具不超過20mg作為起始劑量，並根據疾病別指南調整fluvastatin劑量。如果需要超過20mg的劑量以達到預期效果，考慮替代他汀類藥物或聯合治療（即fluvastatin加non-statin類藥物指南指導的醫療治療）。[MODERATE：中等建議] |
| SLCO1B1 功能增強 | 根據疾病別指南開具所需的起始劑量並調整fluvastatin劑量。[STRONG：強烈建議] | 每天開具不超過40mg作為起始劑量，並根據疾病別指南調整fluvastatin劑量。如果需要超過40mg的劑量以達到預期效果，考慮替代他汀類藥物或聯合治療（即fluvastatin加non-statin類藥物指南指導的醫療治療）。[MODERATE：中等建議] | 每天開具不超過20mg作為起始劑量，並根據疾病別指南調整fluvastatin劑量。如果需要超過20mg的劑量以達到預期效果，考慮替代他汀類藥物或聯合治療（即fluvastatin加non-statin類藥物指南指導的醫療治療）。[MODERATE：中等建議] |
| SLCO1B1 功能減弱 | 根據疾病別指南開具所需的起始劑量並調整fluvastatin劑量。開處方者應注意可能增加肌肉病變風險，特別是劑量超過40mg每天。[MODERATE：中等建議] | 每天開具不超過20mg作為起始劑量，並根據疾病別指南調整fluvastatin劑量。如果需要超過20mg的劑量以達到預期效果，考慮替代他汀類藥物或聯合治療（即fluvastatin加non-statin類藥物指南指導的醫療治療）。[OPTIONAL：可選建議] | 根據所需效能開具替代他汀類藥物（見圖1中替代他汀類藥物的建議）。[OPTIONAL：可選建議] |
| SLCO1B1 可能為功能減弱 | 根據疾病別指南開具所需的起始劑量並調整fluvastatin劑量。開處方者應注意可能增加肌肉病變風險，特別是劑量超過40mg每天。[MODERATE：中等建議] | 每天開具不超過20mg作為起始劑量，並根據疾病別指南調整fluvastatin劑量。如果需要超過20mg的劑量以達到預期效果，考慮替代他汀類藥物或聯合治療（即fluvastatin加non-statin類藥物指南指導的醫療治療）。[OPTIONAL：可選建議] | 根據所需效能開具替代他汀類藥物（見圖1中替代他汀類藥物的建議）。[OPTIONAL：可選建議] |
| SLCO1B1 功能極低 | 每天開具不超過40mg作為起始劑量，並根據疾病別指南調整fluvastatin劑量。如果患者能耐受40mg每天但需要更高效能，則可考慮更高劑量（超過40mg）或替代他汀類藥物（見表1和圖1中替代他汀類藥物的建議）或聯合治療（即fluvastatin加non-statin類藥物指南指導的醫療治療）。開處方者應注意可能增加肌肉病變風險，特別是劑量超過40mg每天。[MODERATE：中等建議] | 根據所需效能開具替代他汀類藥物（見表1和圖1中替代他汀類藥物的建議）。[OPTIONAL：可選建議] | 根據所需效能開具替代他汀類藥物（見表1和圖1中替代他汀類藥物的建議）。[OPTIONAL：可選建議] |
圖1：SLCO1B1建議，根據SLCO1B1 表現型分層的強度和他汀類藥物劑量；所有劑量均假設為成人劑量。
改編自2022年指南的圖1
- 「治療建議：SLCO1B1。美國心臟病學會和美國心臟協會於2018年發布了更新的血膽固醇管理臨床實踐指南。在這些指南中，根據預期的LDL-膽固醇降低範圍，將不同日劑量的他汀類藥物分類為高、中或低強度他汀類藥物。例如，他們建議在有臨床動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）證據的患者中啟動高強度他汀類藥物，這可能包括每天一次40或80 mg的atorvastatin或每天一次20或40 mg的rosuvastatin。圖1設計用於與上述指南結合使用，因為它提供了他汀類藥物建議，包括首選他汀類藥物強度和劑量，根據SLCO1B1 表現型（即減少或功能極低）分層。淺灰色框中指示的他汀類藥物和劑量可以以最低的SAMS風險開具。深灰色框中指示的他汀類藥物和劑量應謹慎使用（可能增加SAMS風險），而黑色框中指示的他汀類藥物和劑量應避免，因為現有證據表明它們與增加的危害風險相關。這些建議基於可用的藥代動力學和SAMS風險數據的組合，在大多數情況下，並由每種強度內可用的他汀類藥物選擇數量提供信息。」
fluvastatin 藥物動力學途徑
概括
參與 fluvastatin 運輸、代謝與清除之候選基因示意圖
描述
背景
fluvastatin是一種HMG-CoA還原酶抑制劑（他汀類藥物），用於降低低密度脂蛋白（LDL）和總膽固醇的血液水平，並減緩動脈粥樣硬化的進展，降低接受血管重建手術的風險，適用於CHD患者。它通過競爭性抑制3-羥基-3-甲基戊二酸輔酶A還原酶（3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase，HMGCR）來抑制內源性膽固醇的生成，該酶催化HMG-CoA轉化為mevalonate，如他汀類藥效學途徑所示。
關於在 rosuvastatin 劑量調整中如何運用藥物基因體學資訊，相關指引已由藥品仿單以及臨床專業學會（如臨床藥物基因體學實施聯盟，CPIC）發布。 對於功能降低的SLCO1B1或CYP2C9的患者，使用fluvastatin時可能面臨更高的他汀類肌肉病變風險。CPIC建議對這些患者減少起始劑量。如果需要更高劑量以達到期望的療效，應考慮使用其他他汀類藥物。荷蘭藥物基因體學工作小組（Dutch Pharmacogenetics Working Group, DPWG）已根據SLCO1B1基因型評估治療劑量的建議。他們得出結論，對於SLCO1B1 521TC或521CC和fluvastatine，這種基因-藥物相互作用不需要採取行動。“基因變異增加了fluvastatin的血漿濃度，但目前缺乏證據證明其對療效或副作用的影響。”
代謝
fluvastatin是一種脂溶性他汀類藥物，幾乎完全通過代謝排除[Article:17178259]。它在5位和6位進行羥基化（hydroxylation），並進行N-去異丙基化（N-deisopropylation），其中6羥基是最豐富的產物[Article:10064574]。體外實驗使用重組蛋白、微粒體和抑制劑顯示CYP2C9是主要的代謝酶，並能生成所有三種主要代謝物[Article:10064574]。其他酶能生成5-羥基，但效率較低[Article:10064574]。 fluvastatin是兩種對映異構體3R,5S‐fluvastatin和3S,5R‐fluvastatin的外消旋混合物，並且有證據表明這些對映異構體在藥物基因體學（PGx）上有輕微不同的影響[Article:30989645]。3R,5S‐fluvastatin的活性是3S,5R‐fluvastatin的30倍[Article:30989645]。
在CYP2C9的基因變異（*2, *3）與fluvastatin的暴露增加相關[Articles:30989645，22941809，32373204，19663817]。AUC的fluvastatin在拷貝的CYP2C9*2和CYP2C9*3變異中分別增加了25%和75%，其中CYP2C9*3的影響大於CYP2C9*2。此外，CYP2C9*2和CYP2C9*3 等位基因與增加的fluvastatin誘導的不良反應風險相關，包括肝臟和他汀類相關的肌肉毒性（[Article:24024895]）。CYP2C9的基因變異未被證明與fluvastatin的降脂反應相關[Articles:30363031，12891229]。SLCO1B1基因型可能對活性3R,5S‐fluvastatin有對映異構體特異性影響，rs4149056 (c.521T>C)與活性3R,5S‐fluvastatin的增加[Article:30989645]。
運輸
fluvastatin是肝臟運輸蛋白SLCO1B1和SLCO2B1的受質[Articles:16714062，15616150，24799396]。它也被確定為外排運輸蛋白ABCB1、ABCC2和ABCG2的受質[Articles:30989645，16198652，15548849]。