CPIC 指南註解：atorvastatin、fluvastatin、lovastatin、pitavastatin、pravastatin、simvastatin 與 ABCG2 基因
摘要
目前無基於ABCG2基因型的atorvastatin、lovastatin、fluvastatin、pravastatin、pitavastatin和simvastatin劑量建議。
註釋
此註釋基於CPIC® 指南，針對SLCO1B1、ABCG2和CYP2C9與他汀類藥物相關的肌肉骨骼症狀。
2022年2月更新
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針對SLCO1B1、ABCG2和CYP2C9與他汀類藥物相關的肌肉骨骼症狀的CPIC指南已發表於《Clinical Pharmacology and Therapeutics》期刊。CPIC作者總結了文獻，支持如何應用SLCO1B1、ABCG2和CYP2C9基因型檢測結果來優化新的或現有的他汀類藥物治療，以降低他汀類藥物相關的肌肉骨骼症狀（SAMS）的風險。目前的文件取代了原始的2012年指南和2014年針對SLCO1B1和simvastatin的更新。此指南新增了針對CYP2C9和ABCG2的建議，以及針對所有他汀類藥物的建議。
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此指南適用於：
- 成人患者
- 兒科患者
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2022年他汀類藥物劑量指南摘錄：
- 「ABCG2。針對ABCG2的建議特定於rosuvastatin（表3）。對於具有ABCG2 功能極低的個體，建議rosuvastatin的起始劑量為≤20mg；然而，如果需要超過20mg的劑量以達到預期的療效，則建議使用替代他汀類藥物或聯合療法（例如，他汀類藥物+ezetimibe）。雖然肌肉病變的風險未知，但在具有c.421AA基因型的個體中，rosuvastatin的暴露量（AUC）比c.421CC基因型（野生型）高144%；因此，該建議主要基於藥代動力學數據。可能由於較高的肝臟暴露，ABCG2 c.421A變異也與在大型全基因組關聯研究中對rosuvastatin的膽固醇降低反應改善有關。rosuvastatin的選擇和劑量也應考慮亞洲祖源（表3，詳見補充材料中的更多討論）。Atorvastatin 藥物動力學也受ABCG2基因變異的影響；然而，目前證據不足以提供建議（無建議，CPIC等級C）。如前所述，基於ABCG2的基因變異提供其他他汀類藥物的建議的證據也有限。」
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下載並閱讀：
atorvastatin 途徑, 藥物動力學
概括
涉及 atorvastatin 轉運和代謝的候選基因
描述
背景
atorvastatin是一種HMG-CoA還原酶抑制劑或他汀類藥物，用於降低低密度脂蛋白（LDL）和總膽固醇的血液水平，並降低具有心血管疾病風險因素的患者中風、心臟病發作或其他心臟併發症的風險。它通過對HMG-CoA還原酶的競爭性抑制來抑制內源性膽固醇的生成，該酶催化HMG-CoA轉化為美伐酸，如他汀藥效學途徑所示。
有關使用藥物基因組學信息進行atorvastatin劑量調整的指導方針已由臨床藥物基因體學實施聯盟（CPIC）和荷蘭藥物基因體學工作組（DPWG）等專業學會發布。CPIC建議對於具有SLCO1B1不良或功能減弱表現型的患者減少atorvastatin起始劑量，並警告在超過40mg劑量時可能增加肌肉病變的風險。DPWG建議對於具有SLCO1B1521 CC或TC（rs4149056）基因型及其他顯著的他汀類藥物誘導肌肉病變風險因素的患者選擇替代療法。
代謝
atorvastatin以活性形式（atorvastatin acid）給藥，並被廣泛代謝為鄰位和對位羥基衍生物及各種β-氧化產物。CYP3A4/5在atorvastatin的代謝中扮演重要角色[Articles:32128760、14531725]。atorvastatin及其代謝物也經由UGT1A1、UGT1A3和UGT2B7介導的葡萄糖醛酸化反應[Articles:32128760、16388406、15801541、11950779]。
運輸
atorvastatin是肝臟運輸蛋白的底物，OATP1B1（由SLCO1B1編碼）[Articles:16714062、15616150、24799396]。它也被確定為外排運輸蛋白ABCB1、ABCC2和ABCG2的底物 [Articles:34659336、26086347、19474787、16714062、15616150]，這可能限制atorvastatin的腸道吸收和膽汁清除。
在SLCO1B1基因中的遺傳變異與atorvastatin的血漿濃度增加有關。攜帶rs4149056 C 等位基因的患者，其血漿濃度的atorvastatin明顯高於攜帶TT基因型的患者[Articles:17473846、20040338、31594719、29442027]。增加的暴露也可能導致他汀類藥物相關肌肉症狀的風險增加[Article:20347093]、[Articles:21928084、30569848、32453264、30250148、26086347]。ABCG2變異rs2231142（421C>A）已被證明與atorvastatin的暴露有關 [Articles:25673568、23876492、31594719、27787353]。有關ABCG2基因變異與atorvastatin反應或毒性的關聯證據被認為較弱，因為樣本量小或研究結果之間存在變異 [Articles:27296832、26086347、28833323]。此外，儘管CYP3A4/5的變異未顯示能預測在atorvastatin期間的肌肉病變，但它們可能影響肌肉毒性的嚴重程度，然而，效果大小較小[Article:15900215]。