CPIC 指南註解：atorvastatin、fluvastatin、lovastatin、pitavastatin、pravastatin、simvastatin 與 ABCG2 基因
摘要
目前無基於ABCG2基因型的atorvastatin、lovastatin、fluvastatin、pravastatin、pitavastatin和simvastatin劑量建議。
註釋
此註釋基於CPIC® 指南，針對SLCO1B1、ABCG2和CYP2C9與他汀類藥物相關的肌肉骨骼症狀。
2022年2月更新
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針對SLCO1B1、ABCG2和CYP2C9與他汀類藥物相關的肌肉骨骼症狀的CPIC指南已發表於《Clinical Pharmacology and Therapeutics》期刊。CPIC作者總結了文獻，支持如何應用SLCO1B1、ABCG2和CYP2C9基因型檢測結果來優化新的或現有的他汀類藥物治療，以降低他汀類藥物相關的肌肉骨骼症狀（SAMS）的風險。目前的文件取代了原始的2012年指南和2014年針對SLCO1B1和simvastatin的更新。此指南新增了針對CYP2C9和ABCG2的建議，以及針對所有他汀類藥物的建議。
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此指南適用於：
- 成人患者
- 兒科患者
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2022年他汀類藥物劑量指南摘錄：
- 「ABCG2。針對ABCG2的建議特定於rosuvastatin（表3）。對於具有ABCG2 功能極低的個體，建議rosuvastatin的起始劑量為≤20mg；然而，如果需要超過20mg的劑量以達到預期的療效，則建議使用替代他汀類藥物或聯合療法（例如，他汀類藥物+ezetimibe）。雖然肌肉病變的風險未知，但在具有c.421AA基因型的個體中，rosuvastatin的暴露量（AUC）比c.421CC基因型（野生型）高144%；因此，該建議主要基於藥代動力學數據。可能由於較高的肝臟暴露，ABCG2 c.421A變異也與在大型全基因組關聯研究中對rosuvastatin的膽固醇降低反應改善有關。rosuvastatin的選擇和劑量也應考慮亞洲祖源（表3，詳見補充材料中的更多討論）。Atorvastatin 藥物動力學也受ABCG2基因變異的影響；然而，目前證據不足以提供建議（無建議，CPIC等級C）。如前所述，基於ABCG2的基因變異提供其他他汀類藥物的建議的證據也有限。」
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下載並閱讀：
fluvastatin 藥物動力學途徑
概括
參與 fluvastatin 運輸、代謝與清除之候選基因示意圖
描述
背景
fluvastatin是一種HMG-CoA還原酶抑制劑（他汀類藥物），用於降低低密度脂蛋白（LDL）和總膽固醇的血液水平，並減緩動脈粥樣硬化的進展，降低接受血管重建手術的風險，適用於CHD患者。它通過競爭性抑制3-羥基-3-甲基戊二酸輔酶A還原酶（3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase，HMGCR）來抑制內源性膽固醇的生成，該酶催化HMG-CoA轉化為mevalonate，如他汀類藥效學途徑所示。
關於在 rosuvastatin 劑量調整中如何運用藥物基因體學資訊，相關指引已由藥品仿單以及臨床專業學會（如臨床藥物基因體學實施聯盟，CPIC）發布。 對於功能降低的SLCO1B1或CYP2C9的患者，使用fluvastatin時可能面臨更高的他汀類肌肉病變風險。CPIC建議對這些患者減少起始劑量。如果需要更高劑量以達到期望的療效，應考慮使用其他他汀類藥物。荷蘭藥物基因體學工作小組（Dutch Pharmacogenetics Working Group, DPWG）已根據SLCO1B1基因型評估治療劑量的建議。他們得出結論，對於SLCO1B1 521TC或521CC和fluvastatine，這種基因-藥物相互作用不需要採取行動。“基因變異增加了fluvastatin的血漿濃度，但目前缺乏證據證明其對療效或副作用的影響。”
代謝
fluvastatin是一種脂溶性他汀類藥物，幾乎完全通過代謝排除[Article:17178259]。它在5位和6位進行羥基化（hydroxylation），並進行N-去異丙基化（N-deisopropylation），其中6羥基是最豐富的產物[Article:10064574]。體外實驗使用重組蛋白、微粒體和抑制劑顯示CYP2C9是主要的代謝酶，並能生成所有三種主要代謝物[Article:10064574]。其他酶能生成5-羥基，但效率較低[Article:10064574]。 fluvastatin是兩種對映異構體3R,5S‐fluvastatin和3S,5R‐fluvastatin的外消旋混合物，並且有證據表明這些對映異構體在藥物基因體學（PGx）上有輕微不同的影響[Article:30989645]。3R,5S‐fluvastatin的活性是3S,5R‐fluvastatin的30倍[Article:30989645]。
在CYP2C9的基因變異（*2, *3）與fluvastatin的暴露增加相關[Articles:30989645，22941809，32373204，19663817]。AUC的fluvastatin在拷貝的CYP2C9*2和CYP2C9*3變異中分別增加了25%和75%，其中CYP2C9*3的影響大於CYP2C9*2。此外，CYP2C9*2和CYP2C9*3 等位基因與增加的fluvastatin誘導的不良反應風險相關，包括肝臟和他汀類相關的肌肉毒性（[Article:24024895]）。CYP2C9的基因變異未被證明與fluvastatin的降脂反應相關[Articles:30363031，12891229]。SLCO1B1基因型可能對活性3R,5S‐fluvastatin有對映異構體特異性影響，rs4149056 (c.521T>C)與活性3R,5S‐fluvastatin的增加[Article:30989645]。
運輸
fluvastatin是肝臟運輸蛋白SLCO1B1和SLCO2B1的受質[Articles:16714062，15616150，24799396]。它也被確定為外排運輸蛋白ABCB1、ABCC2和ABCG2的受質[Articles:30989645，16198652，15548849]。