CPIC 指南註解：atorvastatin、fluvastatin、lovastatin、pitavastatin、pravastatin、simvastatin 與 ABCG2 基因
摘要
目前無基於ABCG2基因型的atorvastatin、lovastatin、fluvastatin、pravastatin、pitavastatin和simvastatin劑量建議。
註釋
此註釋基於CPIC® 指南，針對SLCO1B1、ABCG2和CYP2C9與他汀類藥物相關的肌肉骨骼症狀。
2022年2月更新
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針對SLCO1B1、ABCG2和CYP2C9與他汀類藥物相關的肌肉骨骼症狀的CPIC指南已發表於《Clinical Pharmacology and Therapeutics》期刊。CPIC作者總結了文獻，支持如何應用SLCO1B1、ABCG2和CYP2C9基因型檢測結果來優化新的或現有的他汀類藥物治療，以降低他汀類藥物相關的肌肉骨骼症狀（SAMS）的風險。目前的文件取代了原始的2012年指南和2014年針對SLCO1B1和simvastatin的更新。此指南新增了針對CYP2C9和ABCG2的建議，以及針對所有他汀類藥物的建議。
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此指南適用於：
- 成人患者
- 兒科患者
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2022年他汀類藥物劑量指南摘錄：
- 「ABCG2。針對ABCG2的建議特定於rosuvastatin（表3）。對於具有ABCG2 功能極低的個體，建議rosuvastatin的起始劑量為≤20mg；然而，如果需要超過20mg的劑量以達到預期的療效，則建議使用替代他汀類藥物或聯合療法（例如，他汀類藥物+ezetimibe）。雖然肌肉病變的風險未知，但在具有c.421AA基因型的個體中，rosuvastatin的暴露量（AUC）比c.421CC基因型（野生型）高144%；因此，該建議主要基於藥代動力學數據。可能由於較高的肝臟暴露，ABCG2 c.421A變異也與在大型全基因組關聯研究中對rosuvastatin的膽固醇降低反應改善有關。rosuvastatin的選擇和劑量也應考慮亞洲祖源（表3，詳見補充材料中的更多討論）。Atorvastatin 藥物動力學也受ABCG2基因變異的影響；然而，目前證據不足以提供建議（無建議，CPIC等級C）。如前所述，基於ABCG2的基因變異提供其他他汀類藥物的建議的證據也有限。」
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下載並閱讀：
simvastatin 途徑, 藥物動力學
概括
涉及simvastatin運輸和代謝的候選基因的表現。
描述
背景
Simvastatin 是一種 HMG-CoA 還原酶抑制劑（他汀類藥物），用於降低低密度脂蛋白（LDL）和總膽固醇的血液水平，適應症包括高脂血症的治療、降低心血管事件風險及冠心病患者的死亡率。Simvastatin 透過對 3-羥基-3-甲基戊二酸輔酶 A 還原酶 (HMGCR) 的競爭性抑制來抑制內源性膽固醇的生成，該酶催化 HMG-CoA 轉化為美伐酸，如 他汀類藥物所示 途徑, 藥效學。
有關使用藥物基因組學資訊進行 Simvastatin 劑量調整的指導方針已由藥物 仿單 和專業學會如臨床 藥物基因體學 實施聯盟、CPIC 及荷蘭 藥物基因體學 工作組 DPWG 發布。考慮到 強烈建議 的證據顯示他汀類藥物引起的 肌肉病變 與 SLCO1B1 基因型之間的關聯，CPIC 和 DPWG 建議對於具有 SLCO1B1 rs4149056 CC 或 TC 基因型的患者，或具有 SLCO1B1 功能減弱 或 功能極低 表現型 的患者使用替代他汀類藥物。
代謝
Simvastatin 以不活性的內酯形式給藥，並通過羧酸酯酶和如 CES1 和 PON1 的 paraoxonase 水解為活性形式 simvastatin acid [Articles:34045219, 31172248。simvastatin acid 是 HMG-CoA 還原酶的強效抑制劑。simvastatin acid 也可以通過 UGT1A1 或 UGT1A3] 催化的葡萄糖醛酸化反應轉化回 Simvastatin [Article:34045219], [Article:11950779]。Simvastatin 和 simvastatin acid 都被 CYP3A4/5 廣泛代謝，形成 3-羥基Simvastatin 和 6-羥基甲基-Simvastatin 及 -simvastatin acid [Articles:34045219, 9321523, 31172248]。
運輸
Simvastatin 是運輸蛋白 OATP1B1 的底物（由基因 SLCO1B1 編碼） [Articles:15564882, 15970799, 34045219。Simvastatin 的運輸也可能受到外排運輸蛋白 ABCB1 和 ABCC2] 的影響 [Articles:30024814, 22186618, 19238649, 16321621]。在 SLCO1B1 rs4149056 (c.521T>C) 的基因變異被報導顯著增加 simvastatin acid 的全身暴露 [Articles:17108811, 23469684], [Article:31172248], [Article:29469964], [Article:26164721]，並且已多次被確定為他汀類藥物引起的肌肉毒性的風險因素 [Articles:21243006, 18650507, 31220337, 29242847, 30250148]。