CPIC 指南註解：atorvastatin、fluvastatin、lovastatin、pitavastatin、pravastatin、rosuvastatin、simvastatin 與 CYP3A4、CYP3A5、HMGCR 基因
摘要
目前有基於HMGCR、CYP3A4或CYP3A5基因型的atorvastatin、lovastatin、fluvastatin、pravastatin、pitavastatin、rosuvastatin和simvastatin劑量的無建議。
註釋
此註釋基於CPIC® 指南，涉及SLCO1B1、ABCG2和CYP2C9與他汀類藥物相關的肌肉骨骼症狀。
2022年2月更新
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CPIC指南關於SLCO1B1、ABCG2和CYP2C9與他汀類藥物相關的肌肉骨骼症狀，已發表於《Clinical Pharmacology and Therapeutics》期刊。CPIC作者總結了文獻，支持如何應用SLCO1B1、ABCG2和CYP2C9基因型測試結果，以優化新的或現有的他汀類藥物治療，從而降低他汀類藥物相關的肌肉骨骼症狀（SAMS）的風險。目前的文件取代了原始的2012年指南和2014年關於SLCO1B1和simvastatin的更新。此指南新增了對CYP2C9和ABCG2的建議，並新增了對所有他汀類藥物的建議。由於證據薄弱且基於基因型的臨床行動缺乏結論性，無建議提供了關於他汀類藥物和CYP3A4/5及HMGCR的建議。
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此指南適用於：
- 成人患者
- 兒科患者
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2022年他汀類藥物劑量指南摘錄：
- 「我們審查了SLCO1B1、ABCG2、CYP2C9、CYP3A4/5和HMGCR的證據，並對每個證據進行分級，評估基因型與表現型之間的關聯（表S1-S5）。我們發現SLCO1B1（所有他汀類藥物）、ABCG2（rosuvastatin）和CYP2C9（fluvastatin）的證據水平最高，這些證據構成了當前指南中治療建議的基礎。CYP3A4/5和HMGCR的證據表格在補充資料中提供（表S4和S5）。基於證據薄弱且基於基因型的臨床行動缺乏結論性，無建議提供了關於他汀類藥物和CYP3A4/5及HMGCR的建議。」
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下載並閱讀：
atorvastatin 途徑, 藥物動力學
概括
涉及 atorvastatin 轉運和代謝的候選基因
描述
背景
atorvastatin是一種HMG-CoA還原酶抑制劑或他汀類藥物，用於降低低密度脂蛋白（LDL）和總膽固醇的血液水平，並降低具有心血管疾病風險因素的患者中風、心臟病發作或其他心臟併發症的風險。它通過對HMG-CoA還原酶的競爭性抑制來抑制內源性膽固醇的生成，該酶催化HMG-CoA轉化為美伐酸，如他汀藥效學途徑所示。
有關使用藥物基因組學信息進行atorvastatin劑量調整的指導方針已由臨床藥物基因體學實施聯盟（CPIC）和荷蘭藥物基因體學工作組（DPWG）等專業學會發布。CPIC建議對於具有SLCO1B1不良或功能減弱表現型的患者減少atorvastatin起始劑量，並警告在超過40mg劑量時可能增加肌肉病變的風險。DPWG建議對於具有SLCO1B1521 CC或TC（rs4149056）基因型及其他顯著的他汀類藥物誘導肌肉病變風險因素的患者選擇替代療法。
代謝
atorvastatin以活性形式（atorvastatin acid）給藥，並被廣泛代謝為鄰位和對位羥基衍生物及各種β-氧化產物。CYP3A4/5在atorvastatin的代謝中扮演重要角色[Articles:32128760、14531725]。atorvastatin及其代謝物也經由UGT1A1、UGT1A3和UGT2B7介導的葡萄糖醛酸化反應[Articles:32128760、16388406、15801541、11950779]。
運輸
atorvastatin是肝臟運輸蛋白的底物，OATP1B1（由SLCO1B1編碼）[Articles:16714062、15616150、24799396]。它也被確定為外排運輸蛋白ABCB1、ABCC2和ABCG2的底物 [Articles:34659336、26086347、19474787、16714062、15616150]，這可能限制atorvastatin的腸道吸收和膽汁清除。
在SLCO1B1基因中的遺傳變異與atorvastatin的血漿濃度增加有關。攜帶rs4149056 C 等位基因的患者，其血漿濃度的atorvastatin明顯高於攜帶TT基因型的患者[Articles:17473846、20040338、31594719、29442027]。增加的暴露也可能導致他汀類藥物相關肌肉症狀的風險增加[Article:20347093]、[Articles:21928084、30569848、32453264、30250148、26086347]。ABCG2變異rs2231142（421C>A）已被證明與atorvastatin的暴露有關 [Articles:25673568、23876492、31594719、27787353]。有關ABCG2基因變異與atorvastatin反應或毒性的關聯證據被認為較弱，因為樣本量小或研究結果之間存在變異 [Articles:27296832、26086347、28833323]。此外，儘管CYP3A4/5的變異未顯示能預測在atorvastatin期間的肌肉病變，但它們可能影響肌肉毒性的嚴重程度，然而，效果大小較小[Article:15900215]。