CPIC 指南註解：atorvastatin、fluvastatin、lovastatin、pitavastatin、pravastatin、rosuvastatin、simvastatin 與 CYP3A4、CYP3A5、HMGCR 基因
摘要
目前有基於HMGCR、CYP3A4或CYP3A5基因型的atorvastatin、lovastatin、fluvastatin、pravastatin、pitavastatin、rosuvastatin和simvastatin劑量的無建議。
註釋
此註釋基於CPIC® 指南，涉及SLCO1B1、ABCG2和CYP2C9與他汀類藥物相關的肌肉骨骼症狀。
2022年2月更新
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CPIC指南關於SLCO1B1、ABCG2和CYP2C9與他汀類藥物相關的肌肉骨骼症狀，已發表於《Clinical Pharmacology and Therapeutics》期刊。CPIC作者總結了文獻，支持如何應用SLCO1B1、ABCG2和CYP2C9基因型測試結果，以優化新的或現有的他汀類藥物治療，從而降低他汀類藥物相關的肌肉骨骼症狀（SAMS）的風險。目前的文件取代了原始的2012年指南和2014年關於SLCO1B1和simvastatin的更新。此指南新增了對CYP2C9和ABCG2的建議，並新增了對所有他汀類藥物的建議。由於證據薄弱且基於基因型的臨床行動缺乏結論性，無建議提供了關於他汀類藥物和CYP3A4/5及HMGCR的建議。
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此指南適用於：
- 成人患者
- 兒科患者
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2022年他汀類藥物劑量指南摘錄：
- 「我們審查了SLCO1B1、ABCG2、CYP2C9、CYP3A4/5和HMGCR的證據，並對每個證據進行分級，評估基因型與表現型之間的關聯（表S1-S5）。我們發現SLCO1B1（所有他汀類藥物）、ABCG2（rosuvastatin）和CYP2C9（fluvastatin）的證據水平最高，這些證據構成了當前指南中治療建議的基礎。CYP3A4/5和HMGCR的證據表格在補充資料中提供（表S4和S5）。基於證據薄弱且基於基因型的臨床行動缺乏結論性，無建議提供了關於他汀類藥物和CYP3A4/5及HMGCR的建議。」
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下載並閱讀：
Rosuvastatin 藥物動力學途徑
概括
參與 rosuvastatin 運輸、代謝與清除之候選基因示意圖
描述
背景
Rosuvastatin是一種降脂藥物，屬於3-羥基-3-甲基戊二酸輔酶A (3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A, HMG-CoA) 還原酶抑制劑（statins）。Rosuvastatin通過競爭性抑制3-羥基-3-甲基戊二酸輔酶A還原酶 (3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase, HMGCR），抑制內源性膽固醇的生成，該酶催化HMG-CoA轉化為 mevalonate [Article:18363544]，如他汀類藥效學途徑所示。Rosuvastatin劑量依賴性地降低升高的LDL-膽固醇，並降低總膽固醇和三酸甘油脂，同時增加HDL-膽固醇。它也用於降低具有多種心血管疾病風險因素的患者中中風、心臟病發作或其他心臟併發症的風險。
關於使用藥物基因組學信息進行Rosuvastatin劑量調整的指導方針已由藥物仿單和專業協會如臨床藥物基因體學實施聯盟 (CPIC) 發布。CPIC建議對於SLCO1B1或ABCG2 功能極低表現型的患者，開處方≤20mg作為起始劑量。如果需要劑量>20mg以達到期望的療效，CPIC建議聯合療法（即Rosuvastatin加上non-statin類藥物指導的醫療療法）。這一建議主要基於藥物代謝動力學數據。
代謝
Rosuvastatin並未被廣泛代謝，只有10%的放射性仿單劑量以代謝物形式回收 [Article:14693307]。超過90%的活性血漿HMG-CoA還原酶抑制活性由母體化合物所貢獻。Rosuvastatin可以代謝為多種代謝物，包括Rosuvastatin-5S-內酯、n-desmethyl rosuvastatin和rosuvastatin acyl glucuronide，可能由CYP2C9、CYP2C19和葡萄糖醛酸轉移酶（UGTs）介導 [Article:27128002]，[Article:14693307]，[Article:27128002]。
運輸
Rosuvastatin是OATP1B1的底物（由SLCO1B1編碼）、OATP1B3（由SLCO1B3編碼）和SLCO2B1運輸蛋白 [Article:18617601。它也由外排運輸蛋白ABCG2、ABCC2和ABCB11]運輸 [Articles:18617601，16415124。 在SLCO1B1和ABCG2基因中的遺傳變異與Rosuvastatin的血漿濃度增加有關。多項臨床研究顯示，SLCO1B1 rs4149056] (521T>C) C 等位基因與AUC和Rosuvastatin的Cmax增加相關 [Article:17568401]，[Articles:25006781，25673568，23930675]。Rosuvastatin的暴露量 (AUC) 在擁有ABCG2 rs2231142 c.421AA基因型的患者中也高於c.421CC基因型。根據觀察到的暴露增加，肌肉病變的風險也可能增加。然而，與他汀類藥物相關的肌肉毒性風險的關聯性並不一致 [Articles:23708174，20347093，29950617，28812116，30595243]。