CPIC 指南註解：atorvastatin、fluvastatin、lovastatin、pitavastatin、pravastatin、rosuvastatin、simvastatin 與 CYP3A4、CYP3A5、HMGCR 基因
摘要
目前有基於HMGCR、CYP3A4或CYP3A5基因型的atorvastatin、lovastatin、fluvastatin、pravastatin、pitavastatin、rosuvastatin和simvastatin劑量的無建議。
註釋
此註釋基於CPIC® 指南，涉及SLCO1B1、ABCG2和CYP2C9與他汀類藥物相關的肌肉骨骼症狀。
2022年2月更新
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CPIC指南關於SLCO1B1、ABCG2和CYP2C9與他汀類藥物相關的肌肉骨骼症狀，已發表於《Clinical Pharmacology and Therapeutics》期刊。CPIC作者總結了文獻，支持如何應用SLCO1B1、ABCG2和CYP2C9基因型測試結果，以優化新的或現有的他汀類藥物治療，從而降低他汀類藥物相關的肌肉骨骼症狀（SAMS）的風險。目前的文件取代了原始的2012年指南和2014年關於SLCO1B1和simvastatin的更新。此指南新增了對CYP2C9和ABCG2的建議，並新增了對所有他汀類藥物的建議。由於證據薄弱且基於基因型的臨床行動缺乏結論性，無建議提供了關於他汀類藥物和CYP3A4/5及HMGCR的建議。
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此指南適用於：
- 成人患者
- 兒科患者
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2022年他汀類藥物劑量指南摘錄：
- 「我們審查了SLCO1B1、ABCG2、CYP2C9、CYP3A4/5和HMGCR的證據，並對每個證據進行分級，評估基因型與表現型之間的關聯（表S1-S5）。我們發現SLCO1B1（所有他汀類藥物）、ABCG2（rosuvastatin）和CYP2C9（fluvastatin）的證據水平最高，這些證據構成了當前指南中治療建議的基礎。CYP3A4/5和HMGCR的證據表格在補充資料中提供（表S4和S5）。基於證據薄弱且基於基因型的臨床行動缺乏結論性，無建議提供了關於他汀類藥物和CYP3A4/5及HMGCR的建議。」
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下載並閱讀：
simvastatin 途徑, 藥物動力學
概括
涉及simvastatin運輸和代謝的候選基因的表現。
描述
背景
Simvastatin 是一種 HMG-CoA 還原酶抑制劑（他汀類藥物），用於降低低密度脂蛋白（LDL）和總膽固醇的血液水平，適應症包括高脂血症的治療、降低心血管事件風險及冠心病患者的死亡率。Simvastatin 透過對 3-羥基-3-甲基戊二酸輔酶 A 還原酶 (HMGCR) 的競爭性抑制來抑制內源性膽固醇的生成，該酶催化 HMG-CoA 轉化為美伐酸，如 他汀類藥物所示 途徑, 藥效學。
有關使用藥物基因組學資訊進行 Simvastatin 劑量調整的指導方針已由藥物 仿單 和專業學會如臨床 藥物基因體學 實施聯盟、CPIC 及荷蘭 藥物基因體學 工作組 DPWG 發布。考慮到 強烈建議 的證據顯示他汀類藥物引起的 肌肉病變 與 SLCO1B1 基因型之間的關聯，CPIC 和 DPWG 建議對於具有 SLCO1B1 rs4149056 CC 或 TC 基因型的患者，或具有 SLCO1B1 功能減弱 或 功能極低 表現型 的患者使用替代他汀類藥物。
代謝
Simvastatin 以不活性的內酯形式給藥，並通過羧酸酯酶和如 CES1 和 PON1 的 paraoxonase 水解為活性形式 simvastatin acid [Articles:34045219, 31172248。simvastatin acid 是 HMG-CoA 還原酶的強效抑制劑。simvastatin acid 也可以通過 UGT1A1 或 UGT1A3] 催化的葡萄糖醛酸化反應轉化回 Simvastatin [Article:34045219], [Article:11950779]。Simvastatin 和 simvastatin acid 都被 CYP3A4/5 廣泛代謝，形成 3-羥基Simvastatin 和 6-羥基甲基-Simvastatin 及 -simvastatin acid [Articles:34045219, 9321523, 31172248]。
運輸
Simvastatin 是運輸蛋白 OATP1B1 的底物（由基因 SLCO1B1 編碼） [Articles:15564882, 15970799, 34045219。Simvastatin 的運輸也可能受到外排運輸蛋白 ABCB1 和 ABCC2] 的影響 [Articles:30024814, 22186618, 19238649, 16321621]。在 SLCO1B1 rs4149056 (c.521T>C) 的基因變異被報導顯著增加 simvastatin acid 的全身暴露 [Articles:17108811, 23469684], [Article:31172248], [Article:29469964], [Article:26164721]，並且已多次被確定為他汀類藥物引起的肌肉毒性的風險因素 [Articles:21243006, 18650507, 31220337, 29242847, 30250148]。