CPIC 指南註解：aspirin 與 G6PD 基因
摘要
對於具有G6PD 缺乏或G6PD 可變型（Variable） 表現型的患者，沒有理由避免使用劑量≤1g/天的aspirin。在患有慢性非球形紅細胞溶血性貧血（chronic non-spherocytic hemolytic anemia, CNSHA）的G6PD 缺乏患者中，應謹慎使用劑量≤1g/天的aspirin，並建議密切監測慢性溶血的急性加重。CPIC對於使用G6PD基因型來處方劑量>1g/天的aspirin為'無建議'。總之，CPIC不提供或建議基於G6PD基因型改變任何劑量的aspirin的處方。
註釋
此註釋基於擴展的CPIC®指引，針對G6PD基因型的藥物使用。CPIC作者評估了攜帶G6PD變異的患者使用各種藥物的現有證據。
2022年9月
對於劑量≤1g/天的阿司匹林的建議
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擴展的CPIC®指引，針對G6PD基因型的藥物使用已在《Clinical Pharmacology and Therapeutics》期刊中發表。作為該指引的一部分，作者將藥物按其在G6PD缺乏患者中引起急性溶血性貧血（AHA）的風險進行分類。劑量≤1g/天的阿司匹林被分類為低至無風險藥物，如指引發表的表2所示。CPIC對於劑量>1g/天的阿司匹林處方使用G6PD基因型給予'無建議'。總之，CPIC不建議或提供基於基因型的任何劑量的阿司匹林處方行動，並且G6PD/阿司匹林基因/藥物對被CPIC分配為C級最終狀態。
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這些指引適用於：
- 成人患者
- 兒科患者
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指引摘錄：
- 「在此CPIC指引中增加了一個步驟，將藥物分為三組：在G6PD缺乏的情況下被認為是高風險的藥物（因此通常應避免），在G6PD缺乏的情況下被認為是中等風險的藥物（因此應謹慎使用），以及被認為是低至無風險的藥物（對於那些缺乏 G6PD的人與正常G6PD狀態的人沒有增加的AHA風險）。」
- 「為了將藥物分配到風險組，作者不僅考慮了主要同行評審文獻中的證據強度，還考慮了藥物使用的頻率、監管機構警告的存在以及是否存在可能產生活性氧物質並在G6PD缺乏中促進溶血的機制（補充，分配風險等級）」
- 「對於極其廣泛使用的藥物，如[...]低劑量阿司匹林，AHA報告的稀少，加上缺乏任何陽性研究，強烈建議ly表明此類藥物與G6PD缺乏中的AHA無關。」
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下載並閱讀：
表1：推薦的劑量≤1g/天的阿司匹林在G6PD 表現型中的治療使用
改編自指引的表1、2和6
| 預測表現型 | 基因型a | 基因型示例b | 影響 | 治療建議 | 建議等級c | 考量 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 正常 | 攜帶一個X染色體，帶有非缺乏（IV類）等位基因 或攜帶兩個非缺乏（IV類）等位基因的人 |
B, Sao Boria, IV B/B, B/Sao Boria, B/A, IV/IV |
急性溶血性貧血的低至無風險 | 基於G6PD狀態，無理由避免低至無風險藥物 | 強烈建議 | |
| 缺乏 | 攜帶一個X染色體，帶有缺乏（II-III類）等位基因 或攜帶兩個缺乏（II-III類）等位基因或一個I類等位基因和一個II或III類等位基因的人 |
A-, Orissa, Kalyan-Kerala, Mediterranean, Canton, Chatham, II, III A-/A-, A-/Orissa, Orissa/ Kalyan-Kerala, Mediterranean/ Mediterranean, Chatham /Mediterranean, Canton/ Viangchan, II/II, II/III, III/III, I/II, I/III |
急性溶血性貧血的低至無風險 | 基於G6PD狀態，無理由在標準劑量下避免低至無風險藥物 | 中等建議 | 在高於正常劑量的情況下，感染或其他氧化應激的情況下，包括同時使用多種中等和低至無風險藥物時，可能需要更密切的監測。 |
| 嚴重缺乏合併慢性非球形紅細胞溶血性貧血（Deficient with CNSHA） | 攜帶一個X染色體，帶有缺乏（I類）等位基因 或攜帶兩個缺乏（I類）等位基因的人d |
Bangkok, Villeurbanne, I Bangkok/Bangkok, Bangkok/Villeurbanne, I/I |
慢性溶血的急性加重的高風險 | 謹慎使用藥物；如果使用，建議密切監測慢性溶血的急性加重。 | 可選建議 | 在攜帶G6PD 嚴重缺乏合併慢性非球形紅細胞溶血性貧血（Deficient with CNSHA） 表現型的患者中數據不足，但由於潛在的病理生理學賦予了慢性溶血急性加重的高風險，應仔細權衡使用任何藥物的風險與益處。 |
| 可變型（Variable）e | 攜帶一個非缺乏（IV類）等位基因和一個缺乏（I-III類）等位基因的人 | B /Bangkok, B/Mediterranean, B/A-, IV/I, IV/II, IV/III | 急性溶血性貧血的低至無風險 | 基於G6PD狀態，無理由在標準劑量下避免低至無風險藥物 | 中等建議 | 由於X 染色體聯鎖嵌合現象（X-linked mosaicism），攜帶多於一個X染色體的個體（例如，女性，克氏綜合徵患者）和異型合子（Heterozygous）一個非缺乏（IV類）和一個缺乏（I–III類）等位基因可能顯示正常或缺乏 表現型。 |
| 無法判定 | 攜帶至少一個等位基因具有功能尚未確定的人 | Dagua B/Dagua |
急性溶血性貧血的未知風險 | 為確定G6PD狀態，必須測量酶活性。藥物使用應根據基於活性表現型的建議進行指導。 | 中等建議 |
CNSHA：慢性非球形紅細胞溶血性貧血
a WHO分類來自[文章:22293322]，其他細節來自[文章:4963040]。I類等位基因極為罕見；II類和III類等位基因之間的區分不明顯。幾乎所有患者都會攜帶II類、III類或IV類等位基因。
b 由於G6PD 等位基因的數量龐大，除了這裡給出的示例外，還可能存在其他基因型；請參閱G6PD 等位基因定義表以獲取更全面的等位基因和G6PD 等位基因功能表以獲取其分配的功能（WHO類）。請注意，一些實驗室使用“B 等位基因”的名稱來表示不攜帶已知I-III類變異的等位基因。G6PD頻率表可用於參考主要生物地理群體中的G6PD 等位基因的頻率。
c 評分方案在指引補充的建議強度部分中描述。
d 此類基因型從未見過，推測極為罕見。
e 由於X 染色體聯鎖嵌合現象（X-linked mosaicism），異型合子（Heterozygous）（通常為女性）攜帶一個非缺乏（IV類）和一個缺乏（I-III 等位基因）等位基因的人可能顯示正常或缺乏 表現型。因此，很難預測這些個體的表現型（見補充，G6PD雜合子）。
無建議對於劑量>1g/天的阿司匹林
指引作者還評估了在攜帶G6PD變異的患者中使用劑量>1g/天的阿司匹林的現有證據。他們得出結論，目前沒有足夠的證據來指導臨床實踐。
指引摘錄：
對於在G6PD缺乏的情況下，沒有相關發表文章將該藥物與AHA風險增加聯繫起來的藥物，存在無建議（CPIC C級）
Platelet Aggregation Inhibitor 途徑, 藥效學
概括
抗血小板藥物對血小板聚集途徑的影響
描述
血小板活化和凝血通常不會在完整的血管內發生。在血管壁受損後，血小板堵塞的形成是由血小板與內皮下膠原蛋白的黏附所啟動。在高剪切的動脈血流中，血小板首先因與膠原蛋白結合的冯·維爾布蘭因子 (VWF) 互動而減慢其血流速度，隨後通過其糖蛋白受體複合體直接與膠原蛋白結合而停止。這些膠原蛋白受體在血小板與膠原蛋白結合後的活化會啟動磷脂酶 C (PLC) 介導的級聯反應。這導致鈣從致密小管系統中動員。細胞內鈣的增加與多種激酶的活化有關，這些激酶對形態變化、促凝表面的呈現、血小板顆粒內容物的分泌、糖蛋白的活化以及磷脂酶 A2 (PLA2) 的活化都是必要的。PLA2 的活化釋放花生四烯酸 (AA)，這是 TBXA2 合成的前體。PTGS1 催化 AA 轉化為 TBXA2 的第一步。這一反應被 aspirin 不可逆地阻斷，這也導致血小板聚集的阻斷。
這些過程導致如凝血酶、TBXA2 和 ADP 等分子的局部積累，這些分子對進一步招募血小板以及放大上述活化信號至關重要。分泌的激動劑活化其各自的 G 蛋白偶聯受體：凝血酶受體 (F2R)、血栓烷 A2 受體 (TBXA2R) 和 ADP 受體 (P2RY1 和 P2RY12)。P2RY12 受體與 Gi 偶聯，當被 ADP 活化時，抑制腺苷酸環化酶。這一互動抵消了內皮來源的前列腺素對 cAMP 形成的刺激，從而減輕 cAMP 對 IP3- 介導的鈣釋放的抑制作用。噻唑烷類藥物作為一類口服抗血小板藥物，永久性地抑制 P2RY12 信號，這足以阻止血小板活化。
F2R、TBXA2R 和 P2RY1 與 Gq-PLC-IP3-Ca2+ 途徑 偶聯，誘導形狀改變和血小板聚集。此外，通過 G12/13 (F2R; TBXA2R) 的受體信號也通過激活激酶促進形態變化。
血小板黏附、細胞骨架重組、分泌和放大迴路都是形成血小板堵塞的不同步驟。這些級聯反應導致在血小板細胞上表達的纖維蛋白原受體的活化。這一活化發展出纖維蛋白原的結合位點，這些位點在非活化的血小板中是不可用的。纖維蛋白原的結合導致活化血小板通過纖維蛋白原橋接連接，從而介導聚集。通過糖蛋白 IIb/IIIa 抑制劑抑制此受體可阻止任何激動劑誘導的血小板聚集。