肝臟中 clozapine 代謝與運輸之示意圖

背景

Clozapine是一種非典型抗精神病藥物，也是治療難治性精神分裂症的金標準（TRS），即至少有兩種傳統抗精神病藥物無效的患者[Article:27932669]。指導方針僅允許在TRS中開立Clozapine的原因是其罕見但潛在致命的Clozapine誘導的顆粒細胞缺乏症（CIA）[Article:27932669]。FDA 仿單還列出了黑框警告，指出觀察到與劑量相關的副作用，包括直立性低血壓、心動過緩、暈厥和癲癇發作，並警告老年人有嚴重心臟副作用和死亡率增加的風險（請參見藥物仿單）。其他常見副作用包括鎮靜（大多為暫時性）和代謝性副作用，如體重增加。雖然所需劑量在患者之間可能有很大差異（約150 – 1000mg/天），Clozapine的治療範圍較窄，建議進行治療藥物監測（TDM）：Clozapine的血清濃度低於250 ng/mL與復發相關，而高於750 ng/mL則與中毒風險增加相關[Article:27932669。目前尚無針對影響Clozapine代謝的變異體的已發表藥物基因組學（PGx）指導方針，FDA 仿單對CYP2D6 弱代謝型（Poor metabolizer）和潛在的藥物交互作用與同樣CYP450酶代謝的藥物的相互作用提出警告。這個摘要檢視了藥物動力學（PK）Clozapine的代謝及其相關候選基因，並討論了其變異的影響。雖然Clozapine作用於大量受體，可能多達39種不同的受體PDSP Ki數據庫]，但藥效學（PD）Clozapine的影響不在本文範疇內，除非PD效應是PK基因的結果。

代謝

Clozapine經過廣泛的肝臟代謝，主要途徑為去甲基化至n-desmethylclozapine和氧化至clozapine n-oxide（如上圖所示）[Article:7891353。體外實驗表明，CYP3A4約占Clozapine清除的70%，CYP1A2約占15%，而CYP2C19、CYP2C8和[[KEEP_358FDA2f]]各占5%或更少[Article:27320963]。對Clozapine代謝的體外研究表明，CYP3A4和CYP1A2是主要負責去甲基化的酶，而CYP2D6的作用非常小[Article:7891353][Article:18809730]。幾種酶能夠在體外生成Clozapine的n-氧化物代謝物（CYP1A2、CYP2E1、CYP2C9、CYP3A4、CYP2D6、FMO3、CYP2C19），但在體內CYP1A2被認為是主要催化劑[Article:7891353][Article:18809730][Article:27932669][Article:23297297]。體內研究表明CYP3A5和CYP3A43也可能發揮作用[Article:28340122][Article:25150845]。n-desmethylclozapine是一種活性代謝物，能夠通過多巴胺D2和D3受體發揮作用[Article:19483482]，組胺受體[Article:21912901]，毒蕈鹼M1[Article:25859763]，以及血清素受體[Article:17583355]。此外，Clozapine與n-desmethylclozapine的比率是預測精神分裂症患者工作記憶表現的強烈建議指標；較低的比率與更好的工作記憶和執行功能相關[Article:25859763][Article:29024893]。clozapine n-oxide被認為是無活性的，可能會被代謝回Clozapine [Article:7891353][Article:16805946][Article:28664816]。在接受Clozapine治療的患者尿液中已識別出額外的代謝物，但這些代謝物的臨床意義尚不清楚[Article:9833598]。

雖然在CYP1A2中存在功能變異體，但對這些變異體的影響尚無共識，特別是與Clozapine相關[Article:15206669][Article:15949157][Article:16044115][Article:21481946][Article:25090458]。吸煙者的Clozapine血清濃度低於非吸煙者，這是由於CYP1A2的活化[Article:11476124]。吸煙行為的變化可以顯著改變Clozapine的代謝；在戒煙後，Clozapine的暴露增加超過50%[Article:11763003]。強烈建議的CYP1A2抑制劑，如抗生素ciprofloxacin，也可以顯著增加Clozapine的暴露，並且病例研究報告了致命的相互作用[Article:27872784]。此外，在感染期間，促炎細胞因子可以下調CYP1A2的表達，這可能會加劇這一效應[Article:25519488]。抗抑鬱藥fluvoxamine也是CYP1A2的抑制劑，並且可以增加Clozapine的血漿濃度。這一PK效應可以用作調節Clozapine劑量的機制；減少Clozapine的劑量以嘗試減少副作用，同時保持療效[Article:10982203]。

總體而言，劑量、性別、年齡和吸煙約占血清Clozapine變異性的50%，其餘50%可能由藥物代謝酶的基因變異和共同用藥組成[Article:9798077][Article:2813665]。男性的血清Clozapine濃度低於女性，儘管女性接受的劑量較低[Article:2813665][Article:8195452][Article:9798077]。吸煙者的血漿Clozapine濃度約低20-30%相比非吸煙者[Article:2813665][Article:8195452][Article:9798077]。年長患者（45歲以上）的濃度顯著高於年輕患者（18-26歲）[Article:2813665]。一項針對接受抗精神病藥物的孕婦的小型研究發現，雖然對Clozapine（n=4）的血漿濃度下降並不顯著，但對其他藥物（阿立哌唑n=14和奎etiapine n=35）則顯著，作者推測在懷孕期間CYP3A4的水平會增加，這可能會影響抗精神病藥物的PK[Article:28643331]。這與懷孕期間行為的改變（如咖啡因使用和吸煙的變化）相結合，可能對接受Clozapine的女性進行監測非常重要。

運輸

關於Clozapine運輸的實驗涉及多種細胞類型，尚未提供關於哪些運輸蛋白參與進入或排出的統一圖景。以下是分散的證據，所有合理的候選者在圖1中顯示：

Clozapine有效地穿越血腦屏障並進入大腦，如PET對C11的成像所示仿單的Clozapine [Article:26225256]。然而，這項研究使用了靜脈注射Clozapine，而大多數患者是口服給藥，且負責的運輸蛋白未被確定。

對於口服Clozapine，腸道的運輸非常重要。有證據表明，Clozapine在腸道的代謝與在肝臟的代謝不同，因為葡萄柚汁（腸道CYP3A4的抑制劑，但不是肝臟CYP3A4的抑制劑）不影響血漿Clozapine濃度[Article:11791889][Article:11816871]。

肝臟中的攝取可能由SLC22A1催化，因為Clozapine能夠在體外抑制SLC22A1對模型底物（MPP+）的運輸[Article:22806583]。在同樣的體外實驗中，Clozapine也與SLC22A2和SLC22A3相互作用[Article:22806583]。

Clozapine與ABCB1編碼的運輸蛋白（也稱為PgP）之間的關係在文獻中存在矛盾。早期的體外實驗使用CaCo2細胞（腸道細胞系）顯示Clozapine和n-desmethylclozapine是ABCB1的低親和力底物，並且是ABCB1-介導的塔尼洛洛運輸的抑制劑[Article:15285840]。然而，儘管ABCB1變異體與不同的PK或結果相關[Article:19593168][Article:28919802]，最近的文章報導Clozapine不是ABCB1的底物或有效抑制劑[Article:21843066]。

Clozapine在體外抑制ABCG2對米托坦的運輸[Article:18834354]。此外，ABCG2運輸蛋白的變異體與Clozapine的暴露相關，而ABCC1的變異體與結果相關，但尚未明確顯示Clozapine是兩者的底物（在PGx部分進一步討論）[Article:27932669][Article:28919802]。

藥物交互作用，DDIs

有關Clozapine 藥物交互作用的出版物很多，但大多數研究規模很小或為個案報告，且很少考慮PGx變異體是否影響相互作用（在[Article:17214606]中回顧）。 FDA 仿單對Clozapine的分類將DDI分為四種類型，並對每種類型提出建議：

1. 強烈建議 CYP1A2抑制劑，例如fluvoxamine和ciprofloxacin，建議將Clozapine劑量減少至三分之一。
2. 中等建議或弱CYP1A2抑制劑，如口服避孕藥或咖啡因，建議監測不良反應並考慮減少劑量。
3. CYP2D6或CYP3A4抑制劑，如氟西汀，建議監測不良反應並考慮減少劑量。
4. 強烈建議 CYP3A4誘導劑不建議使用，例如卡馬西平、利福平、苯妥英和聖約翰草。 每種類型的DDI研究在下文中討論並在表1中總結：

類型1 DDIs：強烈建議 CYP1A2抑制劑

文獻中有多篇報告顯示Clozapine與ciprofloxacin之間存在嚴重且有時致命的相互作用，支持調整Clozapine劑量的建議[Article:27872784][Article:23346515][Article:22929408][Article:19067475][Article:18354073][Article:17624521][Article:17329613][Article:11151749]。還有大量文獻關於fluvoxamine和Clozapine（在[Article:17214606]中回顧）：幾篇論文討論了使用fluvoxamine作為輔助藥物以避免高劑量Clozapine；較低的Clozapine劑量減少了包括體重增加[Article:25627831]、葡萄糖/代謝功能障礙[Article:28688742]、和血液毒性[Article:23490199]的副作用發生率。 一項使用人類肝臟微粒體的體外研究調查了與fluvoxamine共同治療時n-desmethylclozapine和clozapine n-oxide的產生。作者得出結論，咖啡因表型在預測CYP1A2-相關的Clozapine-fluvoxamine DDI時並不可靠[Article:29155491]。

類型2 DDIs：中等建議或弱CYP1A2抑制劑

咖啡因攝入是血清Clozapine水平的重要預測因子[Article:23104241]。各種案例研究顯示，咖啡因攝入可以影響Clozapine的血漿水平和Clozapine的療效[Article:8601555][Article:17515710]。一項隨機研究交替讓患者飲用常規咖啡或無咖啡因咖啡，顯示咖啡因與血漿Clozapine相關[Article:14725610]。咖啡因攝入也可以來自可樂飲料，其中一天六杯的攝入在一個案例研究中使血漿Clozapine達到毒性水平[Article:22926611]。個體對咖啡因的血漿Clozapine反應的變異受到CYP1A2的影響[Article:14725610]。

有幾個案例報告顯示DDI與Clozapine和口服避孕藥的相互作用[Article:12454563][Article:25890012][Article:24717251]。在現實情況中，監測和考慮劑量調整的建議可能會更複雜，因為開處方的醫生可能不知道患者的避孕藥處方歷史，而患者也可能未意識到分享這些信息的重要性。

類型3 DDIs：CYP2D6或CYP3A4抑制劑

與由CYP2D6代謝的抗抑鬱藥（包括舍曲林、帕羅西汀和氟西汀）共同治療的Clozapine報導導致血漿Clozapine增加20-40%（在[Article:24494611]中回顧）。雖然Centorrino的研究檢查了40名與SSRIs共同治療的患者和40名單獨接受Clozapine的患者，顯示血清Clozapine和n-desmethylclozapine增加，但血清濃度的標準差非常大（例如，與帕羅西汀共同治療的患者的平均Clozapine濃度為417ng/ml，標準差為373ng/ml）[Article:8633698]。另一項對14名接受帕羅西汀和Clozapine的患者的研究顯示Clozapine或主要代謝物沒有變化[Article:9928923][Article:9472836]。在一個個案報告中，一名接受Clozapine和帕羅西汀的患者血清Clozapine出現毒性增加{Joos, 1997 #104}。而一項對9名與帕羅西汀共同治療的患者和8名與舍曲林共同治療的患者的研究發現，僅在帕羅西汀組中Clozapine和N-去甲基Clozapine增加[Article:11147928。然而，由於帕羅西汀也由CYP1A2和CYP3A4代謝，因此這一關係可能並不完全由CYP2D6的抑制引起，請參見帕羅西汀途徑]。 在一項體外微粒體實驗中，CYP2D6的抑制劑奎尼丁和右美沙芬影響Clozapine的代謝，並減少了次要代謝產物的生成，如HPLC所示，但未改變n-desmethylclozapine或clozapine n-oxide的量[Article:1545398]。

類型4 DDIs：強烈建議 CYP3A4誘導劑

雖然不建議共同開處方Clozapine和強烈建議 CYP3A4誘導劑，但仿單列舉了如苯妥英和卡馬西平的例子，但不包括奧卡西平。關於奧卡西平的案例報告表明，它可能特別容易通過Clozapine與CYP3A4和CYP1A2相互作用[Article:28255440][Article:26711482]。

其他DDIs

Clozapine的副作用之一是胃食道逆流病，GERD [Article:28291036]。GERD的治療是氫離子幫浦阻斷劑（PPI）（PPIs），其中大多數由CYP2C19代謝。DDI與Clozapine和PPIs之間有幾種可能的相互作用路徑；CYP1A2的誘導、FMO3的誘導，以及CYP2C19的競爭性抑制。這些相互作用中的任何一種或全部都可能導致n-desmethylclozapine和clozapine n-oxide的增加，並增加血液毒性的風險[Article:28291036]。clozapine n-oxide在體外抑制CYP2C19介導的-美芬妥因的代謝[Article:27853934]。因此，clozapine n-oxide可能會抑制PPIs的代謝。

中等建議或弱CYP1A2或CYP3A4誘導劑也在藥物仿單中討論，建議在觀察到療效不足時增加劑量。

藥物仿單還警告在已經有長QT風險的人群中使用Clozapine，並提到許多可能增加長QT綜合症風險的藥物。列出的幾種藥物也被禁用作CYP3A4的抑制劑，例如紅霉素或CYP2D6的抑制劑，例如奎尼丁、氯丙嗪或CYP1A2的抑制劑，例如胺碘酮。

藥物基因體學

雖然大多數有關Clozapine的PGx研究已檢查PD候選基因，但本文專注於PK候選基因及其對PK或PD/臨床結果的影響（在表2中總結）。候選基因CYP1A2、CYP3A4、CYP2C19、CYP2D6和ABCB1都是知名的藥物基因。此外，還有詳細描述每個PGx關係的論文，這些論文合併到變異註釋標籤下的互動表中。

CYP1A2

目前尚無與CYP1A2代謝相關的編碼序列變異，這可能是由於在大多數人群中的頻率非常低（在{Thorn, 2012 #63}中回顧，並在CYP1A2 VIP摘要中總結）。最常研究的變異位於上游啟動子區域：CYP1A2：(-163)C>A (rs762551)，CYP1A2：(-3860)G>A (rs2069514)和CYP1A2：(-729)C>T (rs12720461)，這些變異形成了單倍型 *1F、*1C、*1D和*1K [Article:21989077]。由於歷史上對於-164（rs762551）哪個變異代表*1F的混淆，具體變異在報告中給出。單倍型 *1F被認為是一種可誘導的變異，具有高活性，單倍型 *1C、*1D和*1K被認為是低活性[Article:21989077]。

在接受Clozapine的患者中，CYP1A2*1F與治療不反應相關，需要更高劑量[Article:28356835][Article:15206669][Article:16044115][Article:15949157]。CYP1A2 *1F（rs762551 AA）的純合子吸煙者的血漿Clozapine較低，代謝物濃度較高，清除速度較快，與非吸煙者相比。在一項針對4名對Clozapine無反應的重度吸煙者（每天30支或更多香煙）的案例研究中，發現他們都是同型合子（Homozygous） *1F（描述為-164C > A，均為AA）[Article:15206669]。所有患者在Clozapine血漿水平提高至治療閾值以上後，無論是通過將Clozapine劑量提高至非常高的值，還是通過引入fluvoxamine，均經歷了臨床狀態的顯著改善[Article:15206669]。另一個案例報告中，兩名患者戒煙後出現嚴重不良反應：一名吸煙超過40支/天的患者突然戒煙，血漿Clozapine極高且出現不良反應；另一名報告每天吸煙3或4支的患者住院且不被允許吸煙，並有多種共同用藥。兩名患者均為同型合子（Homozygous） CYP1A2*1F，具體定義為-164AA[Article:16044115]。此外，對58名接受Clozapine的精神分裂症患者的研究發現，吸煙者的濃度劑量比（C/D）比CYP1A2*1F（AA）低，但這並不顯著[Article:15949157]。非吸煙者的*1F雜合子或純合子有較高的C/D比率。吸煙者被描述為每天至少吸煙15支，但範圍未報告[Article:15949157][Article:12618594]。

接受Clozapine的患者在劑量較低（< 300 mg/d）時，癲癇風險較低，而在維持劑量較高（>或= 600 mg/d）時，癲癇風險較高[Article:7991106]。同型合子（Homozygous） CYP1A2*1F基因型與接受Clozapine的患者癲癇風險增加相關（n=108）[Article:23601795]，這可能反映了CIA*1F與高劑量的關聯。

表達低的等位基因的CYP1A2患者更可能出現與血漿Clozapine增加、代謝物減少和清除減少相關的不良事件。一項針對三名對Clozapine不耐受且出現遲發性運動障礙（TD）的患者的案例研究，這些患者在低/正常劑量下未使用其他混雜藥物，發現他們的基因型為CYP1A2*1C（2 異型合子（Heterozygous）、1 同型合子（Homozygous）且均無*1F），這是一種低表達等位基因。這些患者淋巴細胞中的CYP1A2-mRNA表達水平低於對照組的1/30[Article:21481946]。另一項針對精神分裂症住院患者的案例系列中，有部分患者接受Clozapine（209名患者中有18名），發現低活性CYP1A2（無誘導劑CBZ、VPA或吸煙，CYP1A2*1D delT或CYP1A2*1F C）與PSP-P和CGI-2分數測量的臨床結果下降相關[Article:25090458]。

一般來說，Clozapine和BMI的PGx研究以及與代謝綜合徵相關的副作用主要集中在PD基因上，並未包括PK基因變異的測量。對於代謝副作用是否與劑量相關存在一些意見分歧[Article:26364648]。一項小型研究（n=17）顯示，低活性變異體CYP1A2 *1C和*1D與較高的血清Clozapine濃度相關，並且在給定劑量的Clozapine上增加了發展胰島素和脂質升高及胰島素抵抗的風險[Article:17503978]。

CYP3A

低CYP3A4表達（以白細胞mRNA水平測量）與高血清Clozapine相關[Article:28340122]。在這些低表達的CYP3A4中，CYP3A5的表達，即CYP3A5*1，導致與CYP3A5*3純合子相比，血清Clozapine減少，且後者未表達功能性CYP3A5 [Article:28340122]。另一項研究顯示，CYP3A5對CYP3A4的影響僅在活動降低的患者中有所貢獻[Article:19593168]。

CYP3A43是CYP3A位點中的另一個基因[Article:20019904]，儘管其在Clozapine 途徑中的具體參與尚不清楚，但變異rs680055和rs472660與對Clozapine的反應增加相關[Article:25150845]。

CYP2D6

早期對接受Clozapine的患者的研究顯示，PM和EM基因型與反應之間沒有關聯[Article:7640149]。其他幾項研究得出結論，CYP2D6變異體與Clozapine/n-desmethylclozapine比率或代謝效應並無顯著關聯[Article:7640149][Article:17503978][Article:19593168] [Article:8148222]。FDA藥物仿單未提供支持包含有關CYP2D6變異的文字的參考。

CYP2C19

一項對接受Clozapine的患者的研究顯示，CYP2C19*17/*17基因型，被認為是超快速代謝型（Ultrarapid metabolizer），血清n-desmethylclozapine較高，與糖尿病的較低發病率相關，並且與其精神分裂症症狀的改善增加相關，與CYP2C19*1/*1相比[Article:28664816]。在另一項研究中，弱代謝型（Poor metabolizer）基因型CYP2C19*2/*2與較高的血清Clozapine相關[Article:19593168]。CYP2C19*17/*17與全體隊列中的血清Clozapine或n-desmethylclozapine的顯著變化無關，但在未接受fluvoxamine的小組中卻顯著[Article:19593168]。在一項對91名患者的大型研究中，無論是*2還是*17均未與血清Clozapine的變化相關[Article:23297297]。

運輸蛋白變異

有幾項研究檢查了運輸蛋白中的變異，儘管尚未重複。ABCB1變異rs1045642 AA基因型（3435G>A）與血漿Clozapine增加相關[Article:19593168]。ABCB1的相同基因型rs1045642也與顆粒細胞缺乏症和嗜中性白血球低下症相關[Article:27168101]，但另一項研究發現，當該基因型是單倍型的ABCB1的一部分時，可能對顆粒細胞缺乏症具有保護作用[Article:27043126]。一般來說，Clozapine誘導的顆粒細胞缺乏症不被認為是劑量依賴的，但特別是在白細胞中的藥物濃度增加可能是一個因素，並可能受到基因變異的影響。變異rs1045642G在ABCB1和rs212090T在ABCC1與男性但非女性接受Clozapine的體重增加和高血壓風險增加相關[Article:28919802]。

ABCB1 rs7787082 G和rs10248420 A 等位基因在對Clozapine無反應的患者中更常見[Article:22722500]。變異rs2231142在ABCG2中與Clozapine的劑量調整血清谷濃度（Ctrough）增加相關[Article:27932669]。

結論

我們簡要總結了參與Clozapine代謝的候選基因及其在DDI和PGx反應中的作用。Clozapine的PK變異性仍有很大一部分未得到充分解釋。來自DDI的體外和體內實驗的證據並不完全一致[Article:8633698][Article:9928923][Article:9472836][Article:29024893]。這可能有許多原因，包括不同細胞類型中的代謝差異、考慮不同的代謝物以及PGx影響。體外實驗是使用表達的蛋白質或肝臟微粒體進行的，而體內研究可能涉及許多細胞和器官系統。體外系統不允許對CYP1A2或CYP3A4的轉錄調節，這可能是DDI的一個重要部分。 這兩類DDI研究也主要集中在母藥及其兩個主要血清代謝物n-desmethylclozapine和clozapine n-oxide上，對於次要代謝物和途徑在n-desmethylclozapine下游的相關性知之甚少。很少有研究考慮PGx變異對DDI的影響。

預測護理安排變化的影響大小的能力可能有助於避免不良事件。還需考慮其他誘導劑/抑制劑，包括環境毒素（如果患者處於不穩定的居住情況下可能會遇到）、處方藥、濫用藥物、替代藥物、酒精和飲食。有證據表明，炎症誘導的下調CPY1A2和CYP3A4導致從EM基因型轉變為PM表現型 [Article:25519488]。

需要更多有關CYP3A5和CYP3A43的貢獻數據。雖然基因變異似乎對CYP3A4的影響有限，但有些變異對CYP3A5和CYP3A43的影響很大[Article:28340122][Article:25150845]。此外，運輸蛋白變異在肝臟和血腦屏障的影響需要更一致的檢查。將所有這些因素結合到演算法中，連同PD候選基因的因素，是最終目標。