CPIC 指南註解：venlafaxine 與 CYP2D6 基因
摘要
CPIC 對於 venlafaxine 的劑量指引建議，對於 CYP2D6 弱代謝型（Poor metabolizer），考慮選擇一種臨床上適當的替代抗抑鬱藥，該藥物不主要由 CYP2D6 代謝。
為特定註釋指定基因型或表現型
註釋
此註釋基於CPIC® 指南，針對CYP2D6、CYP2C19、CYP2B6、SLC6A4和HTR2A基因型與血清素再攝取抑制劑抗抑鬱藥。
2023年2月
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CPIC® 指南的作者針對CYP2D6、CYP2C19、CYP2B6、SLC6A4和HTR2A基因型與血清素再攝取抑制劑抗抑鬱藥，評估了現有證據以提供治療劑量對venlafaxine和CYP2D6代謝者表現型的建議。
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這些指南適用於：
- 成人患者
- 兒科考量：「Citalopram、escitalopram和sertraline在兒童中有最多的藥物基因體學數據支持潛在的基因型指導處方變更。基於這些證據，這些藥物的建議與兒科患者相關，並與針對該人群的較小藥代動力學研究一致。」.....「其他建議對兒科患者的普遍性需要確立。因此，治療兒童和青少年的臨床醫師應在考慮這些藥物在青少年中的獨特且更有限的證據基礎，以及兒科特有的耐受性差異（例如，激活）和疾病特定的反應軌跡時，確定其對年輕患者的適用性。由於CYP2D6、CYP2C19和CYP2B6的活性在幼兒期達到成人水平，因此可能適合將與CYP2D6、CYP2C19和CYP2B6相關的抗抑鬱藥的基因型指導建議推廣至青少年或可能更年幼的兒童，並進行密切監測。」
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指南摘錄：
- 「關於venlafaxine，在UMs中觀察到活性代謝物（O-desmethylvenlafaxine）的代謝增加；然而，幾乎沒有證據表明這在臨床上具有顯著意義。因此，對於CYP2D6 UMs，未提供venlafaxine的劑量建議。」
- 「當給予相似劑量時，CYP2D6 PMs對paroxetine、fluvoxamine、venlafaxine和vortioxetine的藥物暴露或母體與代謝物比率顯著高於NMs（表S1）。增加的藥物暴露增加了劑量/濃度依賴性副作用的風險。venlafaxine的數據表明CYP2D6 PMs中增加了濃度依賴性副作用（表S2）。前瞻性研究的缺乏、治療藥物監測（TDM）在抗抑鬱藥中的不常見臨床使用，以及降低劑量可能損害藥物療效的潛在性是考慮在CYP2D6 PMs中選擇venlafaxine替代品的可選建議建議的基礎。」
- 「FDA的藥物基因體學關聯表列出了venlafaxine和vortioxetine作為需要在CYP2D6 PMs中調整劑量的藥物。」
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下載並閱讀：
表1：基於CYP2D6 表現型的venlafaxine劑量建議
改編自指南的表1和2c。
| 表現型 | 活性分數 範圍 |
活性分數 | 例子 | 影響 | 治療 建議 |
建議的 分類a |
考量 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| CYP2D6 超快速代謝型（Ultrarapid metabolizer） | >2.25 | >2.25 | *1/*1xN, *1/*2xN, *2/*2xNc | 與CYP2D6 正常代謝型（Normal metabolizer）相比，venlafaxine代謝為活性代謝物O-desmethylvenlafaxine（desvenlafaxine）增加，O-desmethylvenlafaxine : venlafaxine比率增加。支持CYP2D6 超快速代謝型（Ultrarapid metabolizer）中O-desmethylvenlafaxine : venlafaxine比率增加的臨床影響的證據不足。 | 基於基因型對venlafaxine不建議採取行動，因為關於療效或副作用影響的證據有限。 | 無建議 | |
| CYP2D6 正常代謝型（Normal metabolizer） | 1.25 <= x <= 2.25 | 1.25 1.5 1.75 2.0 2.25 |
*1/*10 *1/*41, *1/*9 *10/*41x3 *1/*1, *1/*2 *2x2/*10 |
正常代謝。 | 以建議的起始劑量開始治療。 | 強烈建議 | |
| CYP2D6 中間代謝型（Intermediate metabolizer） | 0 < x < 1.25 | 0.25 0.5 0.75 1.0 |
*4/*10 *4/*41, *10/*10 *10/*41 *41/*41, *1/*5 |
與CYP2D6 正常代謝型（Normal metabolizer）相比，venlafaxine代謝為活性代謝物O-desmethylvenlafaxine（desvenlafaxine）減少，O-desmethylvenlafaxine : venlafaxine比率減少。支持CYP2D6 中間代謝型（Intermediate metabolizer）中O-desmethylvenlafaxine : venlafaxine比率減少的臨床影響的證據不足。 | 基於基因型對venlafaxine不建議採取行動，因為關於療效或副作用影響的證據有限。 | 無建議 | |
| CYP2D6 弱代謝型（Poor metabolizer） | 0 | 0 | *3/*4, *4/*4, *5/*5, *5/*6 | 與CYP2D6正常和中間代謝型（Intermediate metabolizer）相比，venlafaxine代謝為活性代謝物O-desmethylvenlafaxine（desvenlafaxine）減少，O-desmethylvenlafaxine : venlafaxine比率大幅減少。CYP2D6 弱代謝型（Poor metabolizer）中venlafaxine增加和O-desmethylvenlafaxine : venlafaxine比率減少的臨床影響尚不清楚，但CYP2D6 PM基因型已與不良反應相關聯。 | 考慮選擇一種不主要由CYP2D6代謝的臨床適當的替代抗抑鬱藥。 | 可選建議 | 藥物交互作用和其他患者特徵（例如，年齡、腎功能、肝功能）應在調整劑量或選擇替代療法時考慮。 |
| CYP2D6 無法判定 | n/a | 攜帶一個或兩個未知或功能尚未確定 等位基因的個體 | *1/*22, *1/*25, *22/*25 | 無建議 | 無建議 |
a 評分方案描述於補充材料中。
venlafaxine 途徑, 藥物動力學
概括
venlafaxine 的代謝及作用機制。
描述
Venlafaxine (VEN) 是一種血清素-去甲腎上腺素再攝取抑制劑 (SNRI)，用於治療抑鬱症相關疾病。
藥物動力學
VEN 由 R(+) 和 S(-) 兩種對映體的外消旋混合物組成。研究顯示 (R) 對映體具有更強的血清素再攝取抑制特性，而 (S) 對映體則抑制兩種單胺的再攝取 [Articles:3790168, 7729333]。
VEN 在人體內高度代謝，未變化化合物的尿液排泄量介於 1-10% 之間 [Articles:8337893, 1487561]。 Venlafaxine (ODV) 的 O-去甲基化是 VEN 首次通過代謝的主要途徑。細胞色素 P450 2D6 (CYP2D6) 是參與 ODV 形成的主要酶 [Articles:8838442, 10192828]。 ODV 以未變化形式和其葡萄糖醛酸鹽形式排泄 [Article:8337893]。
一些研究描述了 VEN 代謝至 ODV 的可能立體異構代謝，可能偏向 (S) 同分異構體 [Articles:1487561, 8838442] 或 (R) 同分異構體 [Articles:10855463, 21840145]，但大多數關於 VEN 藥物動力學 和與 CYP2D6 代謝者 表現型 相關的抗抑鬱反應的研究並未區分這些對映體。
ODV 具有抗抑鬱活性，而 desvenlafaxine 琥珀酸鹽是 ODV 的一種鹽，已獲得批准作為 FDA 藥物。儘管 CYP2D6 的主導作用，但在缺乏任何 CYP2D6 活性的 CYP2D6 弱代謝型（Poor metabolizer） (PM) 個體中，仍可檢測到 ODV 的血漿濃度，這表明其他細胞色素 P450 酶可能在 ODV 的生成中以較小的程度參與 [Article:10774634]。 在體外實驗中，涉及 CYP2C19 在人類肝微粒體中形成 ODV 的參與 [Article:10192828]。
VEN 的 N-去甲基化至 N-去甲基 Venlafaxine (NDV) 通常是次要的代謝 途徑，由 CYP3A4 和 CYP2C19 催化 [Article:10192828]。 NDV 在尿液中約占 1%，並在體外具有弱的血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制特性 [Article:1487561]。 具有 CYP2D6 PM 表現型 的患者相比於 CYP2D6 EM 患者顯示出更高的 NDV 水平，這暗示當 ODV 的生成減少時，通過此途徑的流量增加 [Articles:18214456, 16958828, 10780263, 10774634]。
ODV 和 NDV 進一步被 CYP2C19, CYP2D6 和/或 CYP3A4 代謝為 N, O-二去甲基 Venlafaxine (NODV)，這是一種已知無藥理作用的次要代謝物 [Articles:7729333, 19142106]。 NODV 進一步代謝為 N, N, O-三去甲基 Venlafaxine 或以其葡萄糖醛酸鹽形式排泄 [Article:8337893]。 據我們所知，尚無研究報告負責葡萄糖醛酸化的 UGT 酶。
CYP2C19 在 VEN 代謝中的作用目前僅限於此點進行研究 [Articles:10877013, 21099743]，需要進一步的研究。由於大多數人群中存在 CYP2C19 的 PM 和 UM 變異，因此合理預期這些變異可能對 VEN 代謝產生影響，特別是在 CYP2D6 的 PM 和 IM 中。
VEN 的治療範圍在 125 至 400 微克/升之間 [Articles:10774634, 12404307, 12503838]。 然而，許多研究報告顯示療效與血漿藥物水平之間的關係不佳，並且需要更多研究來探討 VEN 的血漿濃度與臨床治療結果之間的關係 [Articles:12503838, 14704834]。 早期反應與 VEN + ODV 濃度之和之間存在相關性，但比較整體反應和研究結束時的非反應者則顯示 VEN 的藥物動力學對長期反應沒有影響 [Article:14704834].
轉運
VEN 是多重藥物耐藥蛋白 1 (MDR1, P-gp) 的底物，該蛋白由 ABCB1 編碼，這在基因敲除小鼠的研究中得到了證實 [Articles:14550684, 20466523]。 此外，體外研究顯示 VEN 但不包括 ODV 是藥物外排轉運蛋白表達的誘導劑 ABCB1 和乳腺癌耐藥蛋白 (BCRP) [Article:21446053]，且兩者僅對 MDR1 活性有最小的抑制作用 [Article:19629022]。
不良反應
在停止服用 SSRI 類抗憂鬱劑後，可能會出現戒斷症候群。這在半衰期較短的藥物（如 Paroxetine）或是 VEN 尤為常見。因此，建議應採取漸進式減量來停藥。 [Articles:8599410, 9326838, 8942467]。 一項安慰劑對照研究顯示，在停止 VEN 治療後，出現不良事件的數量顯著高於停止安慰劑後的數量 [Article:9396960]。
在個案研究中，報告了與非常高的 VEN 血漿濃度相關的不良反應，最常見的症狀為神經毒性或心血管毒性 [Articles:10372752, 10780263, 12663337, 19822698]。 高 VEN 濃度是由於 VEN 的過量和/或患者攜帶 CYP2D6 PM 基因型和/或患者接受了多種共同用藥，其中一些也由 CYP2D6 代謝。
藥物基因體學
藥物動力學 的 VEN 明顯受到 CYP2D6 代謝者 表現型 的影響，並且在多項研究中顯示 CYP2D6 基因型與 VEN 與 ODV 的代謝比率之間存在相關性 [Articles:20441720, 20174590, 21288052, 21099743, 20446083, 19142106]。 CYP2D6 弱代謝型（Poor metabolizer） (PM) 具有更高的 VEN、較低的 ODV，因此 NDV 的血漿濃度較高 [Articles:10774634, 16044105, 21099743]。
少數研究調查了 CYP2D6 變異對 Venlafaxine 反應或在 VEN 治療期間不良反應風險的影響，且研究規模較小（範圍為 n=25-464）或為個案研究。一般而言，對於藥物血漿水平與療效或耐受性之間的關係知之甚少。
一項使用 VEN 作為表型探針藥物來分類 PM 和 廣泛代謝型（Extensive metabolizer） (EM) 的研究發現對 VEN 治療療效有影響 [Article:20441720]。 此研究是對 VEN 和 ODV 血漿水平的二次分析，這些數據來自四項雙盲安慰劑對照試驗，這些試驗是 VEN 批准過程的一部分。結果顯示 VEN 在 CYP2D6 EM 中比安慰劑更有效，但在 CYP2D6 PM 中則不然 [Article:20441720]。 該發現表明 PM 中的療效下降，可能是由於較低的 ODV 水平，這可能具有更強的抗抑鬱特徵。停藥率、副作用率和 VEN 劑量在 PM 和 EM 之間並無差異，這是基於 VEN 作為探針藥物進行分類的 [Article:20441720]。 一般而言，ODV/VEN 比率低於 1 似乎與基因型 PM 受試者相對應，儘管一些基因型 EM 受試者的 ODV/VEN 比率低於 1 [Article:16958828]。
早期在一個較小的隊列（n=33）中進行的研究顯示，反應與 EM 中較高的 ODV/VEN 比率相關 (ODV/VEN 反應者的比率：3.7-8.9 和非反應者：1.5-3.5) [Article:10774634]。 該研究僅包括 3 名 PM 和 2 名 UM 患者，由於樣本數量小，無法建立較高 VEN 濃度與增加的副作用或治療反應之間的顯著關係 [Article:10774634]。 相對而言，其他研究未能將 VEN 反應與 ODV 和 VEN 血漿水平或 CYP2D6 基因型聯繫起來 [Articles:16642541, 16958828, 20174590]，但研究規模較小且 CYP2D6 基因型或基因型分組並不總是明確。一篇社論提出，CYP2D6 PM 患者對 VEN 的反應較差，這也暗示 CYP2D6 參與了大腦中血清素的代謝 [Article:21346604]。
在四名接受 VEN 治療的患者中報告了嚴重心律失常的案例，這些患者均為 CYP2D6 PM [Article:10780263]。 在缺乏 CYP2D6 活性的個體中，可能存在較高的副作用風險，因此這些個體的 VEN 濃度較高 [Articles:16958828, 15168101]。 研究結論認為，這可能是由於 VEN 和 ODV 之間的藥理差異 [Article:16958828]，而其他研究則顯示副作用風險無差異 [Articles:16642541, 20441720]。 具有中間 CYP2D6 代謝者 表現型 (IM) 的五名患者，缺乏完全活性的 CYP2D6 等位基因，無法耐受超過 75 毫克/天的 VEN 劑量，除了其中一名患者外，所有患者均因無法忍受的副作用而停止了 VEN 治療 [Article:17803873]。 該研究的臨床數據來自電子臨床記錄，因此未提供 VEN 和 ODV 血漿濃度，此外，治療反應和不良副作用的記錄方式也不標準化 [Article:17803873]。
針對 MDR1 的抗抑鬱藥臨床療效差異，包括 VEN 與 ABCB1 變異相關的趨勢 rs2235067, rs4148740, rs10280101, rs7787082, rs2032583, rs4148739, rs11983225, rs10248420, rs2235040, rs12720067, 和 rs2235015) 在一項候選基因關聯研究中 [Article:18215618]。 據推測，這是由於這些內含子 SNP 對基因內含子調控元件的可能影響，因此可能調節抗抑鬱藥進入大腦的可及性。這些發現需要在進一步的研究中進行驗證。
只有少數候選基因研究調查了藥效學基因變異對治療結果變異的影響，例如兒茶酚-O-甲基轉移酶 (COMT) 基因、血清素受體 2A (HTR2A) 基因、大腦衍生神經生長因子 (BDNF) 基因、FK506 結合蛋白 5 (FKBP5) 基因，以及多巴胺轉運蛋白 (SLC6A3) 基因。
一組 156 名廣泛性焦慮症患者，其中包括 112 名歐洲裔美國人、41 名非洲裔美國人和 3 名其他族裔，接受了 VEN 的治療，為期 6 個月，劑量靈活，範圍為 75-225 毫克/天，作為一項為期 18 個月的復發預防研究的第一階段。主要結果分析基於反應，定義為在 6 個月內漢密爾頓焦慮量表 (HAM-A) 得分降低 50% 或以上，緩解則定義為得分為 7 或以下。次要結果測量為臨床整體改善評分 (CGI-I)，改善定義為得分為 1 和 2 [Articles:22417933, 22006095, 21889574]。
總體而言，在這組 112 名歐洲裔美國患者中，主要結果測量與 Val158Met 變異 (rs4680) 之間未能建立顯著關聯 [Article:22417933]。 然而，當使用 CGI-I 量表作為次要結果測量時，顯示出 A-等位基因 (Met) 相對於 G-等位基因 (Val) 的輕微顯性效應 [Article:22417933]。
在同一組 156 名焦慮患者中，HTR2A rs7997012 G-等位基因 的頻率在 6 個月時反應者 (70%) 和非反應者 (56%) 之間顯著不同 (p=0.05)，使用上述 HAM-A 得分 [Article:22006095]。 此外，G-等位基因 與使用 CGI-I 作為次要結果測量的改善相關 (p=0.001，勝算比=4.72) [Article:22006095]。
早期，與功能變異 rs6265 (Val66Met) 在 BDNF 基因中的治療反應在 111 名歐洲裔美國患者中進行評估，未發現顯著相關性 [Article:21889574]。
不幸的是，變異的聯合效應未被研究，因為每個單獨的研究僅專注於單一基因 eVEN，儘管使用了相同的臨床研究隊列。
在調查抗抑鬱療法反應預測因子的研究中，包括 VEN 以及其他抗抑鬱藥，如 s擇期 血清素再攝取抑制劑 (SSRIs) 和 三環抗憂鬱劑（TCA） (TCAs) [Articles:16702979, 18597649]。 攜帶 FKBP5 變異 rs 3800373 和 rs1360780，這些變異是連鎖的，與更高的反應機會趨勢相關 (p=0.004; OR 1.8; 95% Cl: 0.98-3.3)，主要在接受抗抑鬱藥組合或 VEN 的患者亞組中 [Article:18597649]。 SLC6A3 3' UTR 可變數量的串聯重複 (VNTR) SNP 影響對抗抑鬱療法的快速反應 (190 名患者中有 39 名接受了 VEN 的治療)。研究參與者要麼是 同型合子（Homozygous） 9 或 10 重複基因型的攜帶者，要麼是 異型合子（Heterozygous） 9 和 10 重複基因型的攜帶者 [Article:16702979]。 改善抑鬱症狀的速度在攜帶 10 重複 等位基因 的患者中大於攜帶 9 重複 同型合子（Homozygous） 的患者 [Article:16702979]。 此效應在所有抗抑鬱藥中均顯著 (p=0.0037)。對各個藥物組的分析僅對接受 SSRIs 的患者達到統計顯著性 [Article:16702979]。
結論
對 VEN 治療的藥物反應在患者之間存在差異。CYP2D6 變異對 VEN 的藥物動力學參數的影響在大量研究中得到了明確證明。VEN 的較高濃度和 ODV 在 CYP2D6 PM 受試者中的降低似乎轉化為較低的反應和較高的副作用風險，與 EM 攜帶者相比。然而，關於 VEN 治療結果的研究樣本量有限，且存在相互矛盾的結果。需要更大規模的研究來招募足夠數量的 PM、IM 和 UM，以確定 CYP2D6 變異對 VEN 和 ODV 血漿水平的影響是否轉化為非反應和副作用的風險增加。此外，納入 CYP2C19 基因型可能有助於理解 Venlafaxine 反應的變異性。此外，進一步調查 VEN 和 ODV 的作用機制及各自對映體的結合偏好可能解釋藥理差異。CYP2D6 對 S 或 R 形式的偏好也可能影響整體單胺再攝取特徵。關於 CYP2D6 的選擇性進一步研究可能有助於理解 VEN 藥物反應和副作用特徵的複雜問題。