CPIC 指南註解：desflurane、enflurane、halothane、isoflurane、methoxyflurane、sevoflurane、succinylcholine 與 CACNA1S、RYR1 基因
摘要
CPIC 劑量指引建議，對於患有惡性高熱易感性（惡性高熱症，Malignant Hyperthermia Susceptibility）的人士，相對禁忌使用鹵化揮發性麻醉劑，如desflurane、enflurane、halothane、isoflurane、methoxyflurane、sevoflurane，以及去極化肌肉鬆弛劑succinylcholine。請參閱完整指引以了解免責聲明、更多詳情和支持證據。該指引自原始發佈以來已更新。請參閱指引註釋以獲取更多信息。
為特定註釋指定基因型或表現型
註釋
此註釋基於CPIC®指南，適用於強效揮發性麻醉劑和succinylcholine以及RYR1和CACNA1S。
2023年12月更新
在發表RYR1的CPIC指南後惡性高熱（Malignant hyperthermia, MH） [文章:30499100], ClinGen變異篩選專家小組（VCEP）開發並發表了RYR1致病性分類的建議於惡性高熱易感性 [文章:35849058]。CPIC新增了291個變異，並相應更新了等位基因定義、頻率和功能表（更多細節可在RYR1等位基因功能表的備註標籤中找到，請參見基因資訊表的RYR1)。此外，CPIC創建了RYR1和CACNA1S的雙倍型至表現型表。請參閱支持文件中的備註標籤和部落格文章，了解從致病性術語到CPIC術語的映射，以及在發現超過2個RYR1變異的情況下的雙倍型詳細信息。
2023年7月更新
作為惡性高熱易感性 VCEP兩年變異審查的一部分，c.1589G>A (R530H) 現在被分類為可能致病，c.14582G>A (R4861H) 現在被分類為意義不明的變異。基於此分類，變異c.1589G>A的分配已從“功能尚未確定”更改為“惡性高熱（Malignant hyperthermia, MH）-相關”，而變異c.14582G>A的分配從“惡性高熱（Malignant hyperthermia, MH）-相關”更改為“功能尚未確定”在RYR1等位基因功能表中。VCEP已識別出這44個變異之外的其他變異，當前的CPIC作者正在審查這些變異以納入CPIC表中。
2021年11月更新
在發表RYR1的CPIC指南後惡性高熱（Malignant hyperthermia, MH） [文章:30499100], ClinGen變異篩選專家小組（VCEP）開發並發表了RYR1致病性分類的建議於惡性高熱易感性。這些修訂的ACMG/AMP標準應用於最初包含在CPIC建議中的44個變異，其中29個被分類為致病，13個為可能致病，2個為意義不明的變異[文章:33767344]。基於此分類，變異c.1589G>A p.(Arg530His)和c.1598G>A p.(Arg533His)的分配已從“惡性高熱（Malignant hyperthermia, MH）-相關”更改為“功能尚未確定”在RYR1等位基因功能表中。VCEP已識別出這44個變異之外的其他變異，當前的CPIC作者正在審查這些變異以納入CPIC表中。
2019年9月更新
此文章的發表版本在表1和補充表中包含一個印刷錯誤：RYR1 c.488G>A應列為RYR1 c.488G>T。指南中的表1、RYR1等位基因定義表、RYR1等位基因功能表和RYR1頻率表已相應更新。
2018年11月
2018年11月提前在線發表
- 關於在RYR1或CACNA1S基因型背景下使用強效揮發性麻醉劑和succinylcholine的CPIC指南已由藥物基因體學臨床應用聯盟（CPIC）發表於《Clinical Pharmacology and Therapeutics》期刊。
- 2018年劑量指南摘錄：
- 「惡性高熱易感性（MHS）的診斷是通過以下兩個標準之一作出的：（a）對體外肌肉生物測試呈陽性反應，如體外收縮試驗（IVCT），或在美國稱為咖啡因-氟烷收縮試驗（CHCT）；或（b）通過分子遺傳測試發現RYR1或CACNA1S的致病變異。」
- 「MHS是以常染色體顯性nan模式遺傳的，異型合子（Heterozygous）基因型中存在RYR1的致病變異可被視為該特徵的診斷標誌。」
- 「指南著重於在沒有個人或家族史對這些藥物或劑量反應的個體中識別這些基因變異的臨床效用。」
- 「文獻回顧集中於48個RYR1和2個CACNA1S變異，這些變異被歐洲惡性高熱（Malignant hyperthermia, MH）小組（EMHG）接受為‘診斷突變’。」
- 「未在此指南中包含的變異不應被解釋為我們已判定其為良性。」
- 「陰性結果，或檢測到不在此處列出的50個變異中的變異，較難解釋……在與MHS患者及其致病變異相關的高風險個體中，陰性基因檢測結果的解釋是複雜且有爭議的，超出了本建議的範疇。」
- 「對於被EMHG指定為RYR1或CACNA1S相關惡性高熱（Malignant hyperthermia, MH）‘診斷突變’陰性的個體，應被認為具有不確定的易感性。陰性結果並不排除該患者對惡性高熱（Malignant hyperthermia, MH）的易感性。」
- 「與成人相比，兒童中MHS的經驗較少，但未發表的觀察表明，在兒童期施用麻醉劑時，發生MH反應的風險可能更高。與MHS相關的致病變異在父母中的識別應導致對所有有風險的家庭成員，包括兒童，進行全面評估。」
- 下載並閱讀：
表1：在RYR1或CACNA1S基因型背景下對吸入麻醉劑或succinylcholine的建議。
改編自2018年指南手稿的表1和表2。
| RYR1或CACNA1S 表現型 | 基因型 | 示例變異 | 對表型測量的影響 | 對吸入麻醉劑或succinylcholine的劑量建議 | 建議等級a |
|---|---|---|---|---|---|
| 惡性高熱（Malignant hyperthermia, MH）易感性 | 一個異型合子（Heterozygous）b對於RYR1或CACNA1S 惡性高熱（Malignant hyperthermia, MH）致病變異的個體，根據EMHG指定c,d,e | RYR1 c.103T>C; p.(Cys35Arg), RYR1 c.130C>T; p.(Arg44Cys), RYR1 c.487C>T; p.(Arg163Cys), RYR1 c.488G>T; p.(Arg163Leu), RYR1 c.742G>A/C; p.(Gly248Arg), RYR1 c.982C>T; p.(Arg328Trp), RYR1 c.1021G>C ; p.(Gly341Arg), RYR1 c.1021G>A; p.(Gly341Arg), RYR1 c.1201C>T; p.(Arg401Cys), RYR1 c.1209C>G; p.(Ile403Met), RYR1 c.1565A>C; p.(Try522Ser), RYR1 c.1597C>T; p.(Arg533Cys), RYR1 c.1654C>T; p.(Arg552Trp), RYR1 c.1840C>T; p.(Arg614Cys), RYR1 c.1841G>T; p.(Arg614Leu), RYR1 c.6487C>T; p.(Arg2163Cys), RYR1 c.6488G>A; p.(Arg2163His), RYR1 c.6502G>A; p.(Val2168Met), RYR1 c.6617C>G; p.(Thr2206Arg), RYR1 c.6617C>T; p.(Thr2206Met), RYR1 c.7007G>A; p.(Arg2336His), RYR1 c.7039_7041delGAG/RYR1 c.7042_7044delGAG; p.(Glu2348del), RYR1 c.7048G>A; p.(Ala2350Thr), RYR1 c.7063C>T; p.(Arg2355Trp), RYR1 c.7124G>C; p.(Gly2375Ala), RYR1 c.7282G>A; p.(Ala2428Thr), RYR1 c.7300G>A; p.(Gly2434Arg), RYR1 c.7304G>A; p.(Arg2435His), RYR1 c.7354C>T; p.(Arg2452Trp), RYR1 c.7360C>T; p.(Arg2454Cys), RYR1 c.7361G>A; p.(Arg2454His), RYR1 c.7372C>T; p.(Arg2458Cys), RYR1 c.7373G>A; p.(Arg2458His), RYR1 c.7522C>G; p.(Arg2508Gly), RYR1 c.7522C>T; p.(Arg2508Cys), RYR1 c.7523G>A; p.(Arg2508His), RYR1 c.9310G>A; p.(Glu3104Lys), RYR1 c.11969G>T; p.(Gly3990Val), RYR1 c.14387A>G; p.(Try4796Cys), RYR1 c.14477C>T; p.(Thr4826Ile), RYR1 c.14497C>T; p.(His4833Tyr), RYR1 c.14512C>G; p.(Leu4838Val), RYR1 c.14545G>A; p.(Val4849Ile), RYR1 c.14582G>A; p.(Arg4861His), RYR1 c.14693T>C; p.(Ile4898Thr), CACNA1S c.520C>T; p.(Arg174Trp), CACNA1S c3257G>A; p. (Arg1086His) | 如果給予鹵化揮發性麻醉劑或去極化肌肉鬆弛劑succinylcholine，個體發展惡性高熱（Malignant hyperthermia, MH）的風險增加f | 鹵化揮發性麻醉劑或去極化肌肉鬆弛劑succinylcholine在MHS患者中相對禁忌。除非在利益超過風險的特殊情況下，否則不應使用。一般來說，替代麻醉劑在MHS患者中廣泛可用且有效。 | 強烈建議 |
| 不確定的易感性 | 對於RYR1或CACNA1S 惡性高熱（Malignant hyperthermia, MH）致病變異陰性的個體，根據歐洲惡性高熱（Malignant hyperthermia, MH）小組（EMHG）指定c,d,e | 這些結果並不排除該患者對惡性高熱（Malignant hyperthermia, MH）的易感性。大約一半所有MH倖存者的遺傳原因，通過收縮試驗確認MH易感性，仍然未知[文章:28902675]。 | 臨床發現、家族史、進一步的基因檢測和其他實驗室數據應指導鹵化揮發性麻醉劑或去極化肌肉鬆弛劑的使用。 | 強烈建議 |
a 評分方案描述於補充資料中。
b 擁有雙等位基因（同型合子（Homozygous）或複合異形合子（Compound heterozygous））RYR1致病變異的個體通常會有常染色體隱性肌病，應根據這些疾病的標準護理進行管理。雖然有些人可能確實對麻醉劑有易感性，但此處描述的建議無法充分解決此類患者，應由熟悉這些疾病的醫生進行管理。
c 歐洲惡性高熱（Malignant hyperthermia, MH）小組https://www.emhg.org/diagnostic-mutations（訪問於2018年9月8日）
d 陰性或不確定的基因檢測不能被假定為表示正常的RYR1相關表現型，應在臨床發現、家族史和其他實驗室數據的背景下解釋。
e 認識到臨床實驗室和治療醫生可以判定未經EMHG評估的變異為致病。
f 不安全的鹵化揮發性麻醉劑或去極化肌肉鬆弛劑和替代麻醉劑的列表可在http://www.mhaus.org/healthcare-professionals/be-prepared/safe-and-unsafe-anesthetics找到。
isoflurane 途徑, 藥物動力學
概括
isoflurane 在風格化肝細胞中的代謝。
描述
背景
氟烷、恩氟烷、氟烷、Isoflurane、甲氧氟烷及七氟烷是氟化吸入麻醉劑，對於具有RYR1和CACNA1S變異的患者禁用，詳見CPIC有關揮發性麻醉劑和琥珀膽鹼在RYR1或CACNA1S基因型背景下的指導方針 [Article:30499100]。這些基因及其變異與藥物的藥效學副作用有關。氟烷，及其他揮發性麻醉劑在較小程度上，已被聯繫到致命性肝壞死[Article:18509326]。一般認為，代謝的程度與毒性相關：氟烷是代謝最廣泛的，其次是甲氧氟烷 > 七氟烷 > 恩氟烷 > Isoflurane > 氟烷[Articles:8214760, 18509326]。
代謝
Isoflurane由CYP2E1最小程度代謝為trifluoroacetic acid (TFA)。僅約0.2%的Isoflurane被代謝[Article:25593732]。Isoflurane被認為相較於氟烷和恩氟烷具有較低的肝毒性，但仍有報告指出一些罕見的致命肝毒性事件[Article:25593732]。