succinylcholine 的代謝及作用機制的示意圖。

引言

外科治療的應用因麻醉劑的可用性而顯著增強，例如神經肌肉阻滯劑。Succinylcholine氯化物（2,2' - \(1,4-二氧-1,4-丁二烯)雙（氧）雙\N,N,N-三甲基乙醯胺二氯化物），也稱為琥珀膽鹼氯化物，是世界衛生組織基本藥物名單上的一種去極化神經肌肉阻滯劑。由於其作用迅速且半衰期短，因此常用於需要短期骨骼肌麻痺的醫療程序中，包括在緊急醫療情況下的快速插管。Succinylcholine (SCH)的臨床應用受到罕見但劇烈的不良反應的影響，其中一些是已知的藥物基因體學的最早例子。在許多情況下，具有功能性特徵的單核苷酸多態性（SNPs）患者在特定基因中，無論是在途徑的藥物動力學還是藥物動力學方面，均面臨這些不良反應的增加風險。SCH在醫療程序中的普遍性使得理解藥物基因體學的SCH對於識別易感患者至關重要，以便可以採取適當的干預和替代方案。

藥效學

結構上，SCH由兩個乙醯膽鹼（ACh）分子通過其乙醯基端對端連接而成DailyMed Anectine Drug 仿單和神經肌肉阻滯藥物的藥理學。ACh是尼古丁型乙醯膽鹼受體（nAChR）的內源性激動劑，這是一種由五個亞基圍繞中央孔形成的配體門控非特異性陽離子通道。nAChR有兩個α1亞基、一個β1、δ和ε亞基。nAChR的每個亞基由四個基因中的一個編碼（α由CHRNA1編碼，β1由CHRNB1編碼，δ由CHRND編碼，ε由CHRNE編碼）（見圖1）。nAChR位於骨骼肌膜的神經肌肉接頭（NMJ）的運動終板上，也稱為肌膜。激動劑如ACh或SCH的結合促進通道的開啟狀態。當nAChR打開時，鈉離子迅速進入細胞，鉀離子迅速流出，導致膜去極化並產生動作電位。在肌肉細胞中，去極化刺激肌肉收縮[Articles:19417616, 19126755, 24556925]。

L型電壓門控鈣通道，也稱為二氫吡啶受體（DHPR），位於肌膜的內凹處，稱為橫管（T-管）。DHPR是一個由四個亞基（α1、α2、δ、β、γ）組成的複合體，每個亞基由不同的基因編碼。CACNA1S編碼α1亞基（也稱為Cav1.1），這是通道的主要亞基，包含電壓傳感器、閘控裝置和DHPR的通道孔[Article:16382099]。DHPR與位於肌漿網（SR）上的鈣釋放通道（RYR1）機械耦合，該通道是一種同源四聚體電壓門控鈣通道，由RYR1基因編碼[Article:21798098]（見途徑圖）。當骨骼肌處於靜止狀態時，肌鈣蛋白複合物變構抑制肌球蛋白與肌動蛋白之間的交聯橋的形成。當鈣釋放到肌漿中時，它結合肌鈣蛋白複合物，並允許肌球蛋白與肌動蛋白結合以啟動肌肉收縮，並持續進行，只要ATP自由可用[Article:25294644]。當肌膜去極化時，DHPR發生構象變化並向RYR1傳遞信號，後者打開以釋放SR鈣儲存到肌漿中以啟動肌肉收縮。當肌漿中的鈣被ATP酶（位於肌漿網SERCA上）去除並泵回SR時，肌肉放鬆發生[Article:19789383]。

由於SCH是一種去極化神經肌肉阻滯劑，首先會引起肌肉顫動，隨後導致肌肉鬆弛。SCH在靜脈給藥後60秒內生效，麻痺持續4至6分鐘，在此期間，患者需使用電神經刺激器進行監測DailyMed Anectine Drug 仿單。由於其短半衰期，SCH適用於需要短期肌肉麻痺的醫療程序，例如氣管插管、神經肌肉手術和電休克療法。由於SCH會麻痺呼吸肌，患者在麻痺期間需要機械通氣和密切監測。它對平滑肌或心肌收縮沒有直接影響。SCH通常與其他麻醉劑、鎮痛劑和麻醉藥聯合使用，因為雖然它阻止肌肉收縮，但對疼痛感知沒有影響DailyMed Anectine Drug 仿單，神經肌肉阻滯藥物的藥理學，以及[Article:16402115]。

藥物動力學

SCH被丁酰膽鹼酯酶（BCHE，也稱為血漿膽鹼酯酶和偽膽鹼酯酶）迅速水解，該酶在肝臟合成並存在於血漿中。BCHE將SCH水解為琥珀酸單膽鹼、琥珀酸和膽鹼[Article:2195556（見途徑圖）。SCH引起的神經肌肉阻滯的持續時間取決於其從nAChR的解離速率以及BCHE在血漿中的代謝速率。ACh被乙醯膽鹼酯酶迅速代謝，但與乙醯膽鹼酯酶不同，BCHE不在NMJ的突觸間隙中。因此，SCH的水解速度較慢，並且比ACh更長時間地與nAChR結合。只要SCH與nAChR結合，它就會保持膜電位高於再極化的閾值，並且ACh無法觸發肌膜的去極化，直到其被再極化DailyMed Anectine Drug 仿單]。

藥物基因體學

持續性呼吸暫停

自1950年代初引入SCH作為肌肉鬆弛劑以來，其採用迅速而廣泛，但醫生有時會遇到患者，其SCH的麻痺效果持續時間顯著長於正常，這使患者面臨因呼吸肌長期無法運作而窒息的風險（持續性呼吸暫停）。1956年，Werner Kalow博士及其同事報告稱，持續性呼吸暫停是由於存在一種“非典型”變異體（稱為A變異體）BCHE，該變異體損害了其與SCH結合和水解的能力，與“通常”變異體（稱為U變異體）相比。他們還設計了一種表型測試，至今仍在使用，稱為“二丁卡因數”（DN）測試，以檢測A變異體的存在[Articles:2195556, 13479831, 16968950]。

BCHE

BCHE基因位於染色體3q26.1–26.2，長約64 kb[Articles:25054547, 21228368]。自首次發現BCHE的A變異體以來，已報告超過60種BCHE基因中的多態性[Article:21228368]。損害BCHE酶活性的基因變異可大致分為“定性”或“定量”變異。定性變異影響BCHE酶底物親和力，而定量變異則影響產生的酶的數量，而不影響BCHE底物親和力。這兩種類型的變異都增加了患者在存在SCH時持續性呼吸暫停的風險，但呼吸暫停的持續時間取決於變異的類型和數量[Articles:2195556, 21228368]和OMIM。

表1中列出了與持續性呼吸暫停相關的BCHE多態性。

rsID	氨基酸轉譯NP_000046.1	表現型	cDNA變化/等位基因NM_00055.2	其他名稱
rs28933389	Thr271Met	對氟化鈉的抑制具有抗性；降低BCHE酶活性	c.812G>A	F-變異；BCHE*243M；Thr243Met
rs28933390	Gly418Val	對氟化鈉的抑制具有抗性；降低BCHE酶活性	c.1253C>A	F-變異；BCHE*390V；Gly390Val
rs1799807	Asp98Gly	對二丁卡因的抑制具有抗性；降低BCHE對SCH的親和力	c.293T>C	A-變異；CHE*70G；Asp139Gly；Asp70Gly
rs121918558	Tyr156Cys	顯著降低BCHE水平	c.467T>C	Tyr128Cys
rs104893684	Leu335Pro	BCHE在血漿中缺失；僅在印度的Vysya中發現	c.1004A>G	S-變異；Leu335Pro
rs121918557	Leu358Ile	對氟化鈉和二丁卡因的抑制具有抗性；降低BCHE酶活性；僅在日本發現	c.1072A>T	F-變異；Leu330Ile
rs121918556	Glu525Val	導致循環酶減少66%並降低BCHE活性	c.1574T>A	J-變異；Glu497Val
rs1803274	Ala567Thr	降低BCHE酶活性30%	c.1699C>T	K-變異；CHE*539T；Ala539Thr
N/A	無變化	對BCHE活性無變化	無	U-變異

來源：http://www.OMIM.org/entry/177400和[Article:21228368]

A變異（NP_000046.1:p.Asp98Gly；rs1799807T>C）是最常見的定性變異，在白人中的發生率為1：3500[Article:2195556]。A變異導致一種對二丁卡因的抑制具有抗性的BCHE酶，並可通過DN測試檢測。DN數字表示在二丁卡因抑制後剩餘的BCHE酶活性的百分比。DN非常低的患者被認為是同型合子（Homozygous）A變異體（AA）[Articles:2195556, 21228368, 13437188。一種常見的定量變異（NP_000046.1:p.Ala567Thr；rs1803274]C>T）是Kalow變異（稱為K-變異）。K-變異使BCHE酶水平降低30%，並且通常與A變異[Articles:21228368, 15731589。BCHE的較不常見變異包括三種抗氟變異（rs28933389, rs28933390和rs121918557]）以及許多靜默變異（稱為“S-變異”）。一些-變異導致BCHE的顯著減少（表1）。多重突變，包括點突變、缺失、插入和突變組合，可能導致BCHE的-變異形式，包括一些僅在特定人群中描述的私有變異[Articles:25054547, 16788378]。

雖然DN指示患者是否攜帶A變異體，但還需要其他測試來指示患者是否攜帶F變異體或S變異體（氟化物抗性測試和BCHE酶活性測試）。BCHE具有高度多態性，並且在BCHE缺乏的患者中觀察到複合體純合子和雜合子的情況[Article:25054547]。一項澳大利亞研究報告稱，在44%的BCHE缺乏基因分型患者中，最常見的BCHE變異是複合同型合子（Homozygous）A變異和同型合子（Homozygous）K變異[Article:12881446]。由於該病症罕見，且僅能指示個體是否攜帶BCHE的非典型變異（A變異），因此DN測試不會常規用於CHE檢查BCHE缺乏的存在。根據《米勒麻醉學》（第8版），DN測試適用於懷疑攜帶A變異體的個體。這一點很重要，因為這種情況也可能由環境因素引起，例如接觸有機磷農藥、肝病和懷孕[Article:2195556]。在懷疑由環境因素引起的BCHE缺乏的情況下，酶活性測試而非基因測試可能在給予SCH之前有用（米勒麻醉學，第8版）。

惡性高熱（Malignant hyperthermia, MH）

SCH也可能在某些患者中引發惡性高熱（Malignant hyperthermia, MH）（MH）。MH首次於1960年在澳大利亞被描述。一名患者對於在手術中接受全身麻醉表示擔憂，因為他的十名家族成員在麻醉期間或不久後去世。醫生假設是醚導致死亡，因此改用氟烷，但在給予氟烷後不久，患者出現血壓急劇下降和體溫迅速上升。醫生通過用冰包裹患者穩定了患者的體溫，挽救了他的生命。該患者被轉介給遺傳學家Michael Denborough博士。Denborough博士得出結論，該患者攜帶一種不完全滲透的常染色體顯性突變，使他和他的直系親屬在全身麻醉下易受高熱的影響[Article:18156894]。隨後出現了其他病例研究，報告患者在給予SCH後出現咬肌痙攣和下頜僵硬，並伴隨高熱[Article:21624965]。

惡性高熱易感性（MHS）以常染色體顯性方式遺傳，表現在接受去極化肌肉鬆弛劑（如SCH）或強效吸入麻醉劑（如氟烷、異氟烷或地氟烷）的患者中。流行病學報告顯示MH的發生率範圍從每5000名患者中有1例到每100,000名患者中有1例；然而，由於它僅在強效吸入麻醉劑和去極化肌肉鬆弛劑的存在下顯現，因此MHS的遺傳流行率估計高達每2000名患者中有1例[Articles:17456235, 19018722, 24433488, 24868161]。考慮到MH在一般人群中的整體發生率較低，隨機的USA致病突變可能是罕見的[Article:24445638]。大多數MHS-致病突變以常染色體顯性方式遺傳，這解釋了MHS的遺傳性如此之高[Article:16917943]。

多項流行病學研究還顯示，男性在被診斷為MH的外科患者中占有較高比例。例如，在兩項回顧性研究中，經歷MH發作的患者中，男性比例在64.8%到70%之間[Articles:24433488, 24868161, 24974921]。這可能是因為需要全身麻醉的手術類型在男性中更常見。然而，一項研究發現，即使在樣本中男性和女性的數量沒有統計學上顯著差異的情況下，男性被診斷為MHS的可能性仍然高於女性，這是基於體外收縮測試的結果（IVCT，見下文）[Article:17430325]。

MH的早期症狀包括代謝（增加CO2產生和氧氣消耗）、心血管（心動過速和心律不齊）和肌肉異常（咬肌痙攣和肌肉僵硬）。後期和更嚴重的症狀可能包括體溫迅速上升（高熱）、橫紋肌溶解、高鉀血症、嚴重的代謝和呼吸性酸中毒，以及心臟驟停DailyMed Anectine Drug 仿單和[Articles:19018722, 20837722]。臨床分級量表是一種評分系統，用於根據多個指標（如上述症狀）估計接受麻醉的患者是否經歷MH發作的可能性[Article:24433488]。經歷MH危機的患者的死亡率已顯著降低至5%至10%，這得益於丹曲林的引入；在丹曲林之前，死亡率高達70%[Article:19018722]。

MH的特徵是對去極化肌肉鬆弛劑或強效吸入麻醉劑的快速且不受控制的肌漿鈣水平增加，隨後是由ATP-強烈去除多餘鈣的高代謝狀態SERCA和其他鈣泵所引起的[Article:21798098]。已提出兩種機制來解釋當SR鈣儲存有限時，MH危機如何得以維持。儲存操作鈣進入促進鈣進入細胞的外部進入，當SR鈣儲存耗盡時，激發收縮耦合進入促進鈣的外部進入，這不依賴於SR鈣儲存，但由肌膜的持續去極化觸發[Articles:17942409, 20566647]。有證據表明，在RYR1突變的肌肉中誘導儲存操作鈣進入以及激發收縮耦合進入，但在低濃度氟烷的存在下不會在野生型肌肉中誘導。負責外部鈣進入的所有鈣通道的身份仍在發現中[Articles:24411466, 23159934]。

在MHS個體中，SCH作為觸發劑的角色仍不清楚，因為雖然報導稱其單獨給予時會觸發MH，但大多數MH危機發生在SCH與強效吸入麻醉劑共同給予時[Articles:21624965, 19018722, 24433488]。一項回顧性分析報告稱，當強效吸入麻醉劑和SCH共同給予時，MH的相對風險更高，而不是單獨給予時[Article:23223104]。最近的一項分析得出結論，當比較單獨給予強效吸入麻醉劑和共同給予SCH時，MH的嚴重程度沒有顯著差異。然而，該研究確實報告稱，在共同給予SCH和強效吸入麻醉劑的患者中，MH危機的發作速度顯著更快[Article:24433488]。第三項研究報告稱，SCH在MHS患者中與血清肌酸激酶水平的升高相關，而在未給予SCH的情況下則不會升高[Article:7486044]。

惡性高熱（Malignant hyperthermia, MH）的遺傳學

在MHS個體中報告的最常見突變位於RYR1。截至2013年10月，已報告至少397種SNP在RYR1中，但只有33種已被功能性表徵並被歐洲惡性高熱（Malignant hyperthermia, MH）小組（EMHG）指定為“MHS致病”在惡性高熱（Malignant hyperthermia, MH）。在CACNA1S中也存在與MHS相關的多態性，但30%至50%的被診斷為MHS的患者沒有已知的MHS-致病突變，無論是在CACNA1S還是在RYR1中[Articles:19018722, 24433488, 24868161, 16917943]。體外研究、小鼠模型以及人類研究顯示RYR1和CACNA1S的突變與骨骼肌中肌漿鈣的基線水平升高有關。為什麼某些RYR1或CACNA1S的突變會導致基線鈣升高尚不清楚，儘管升高的鈣已被歸因於RYR1對激動劑的敏感性增加，因為SR的被動漏水增加[Articles:23159934, 22547813, 11524458, 17182726, 15537710]。美國醫學遺傳學會2013年報告中關於臨床外顯子和基因組測序中報告偶然發現的建議中，也包括RYR1和CACNA1S在其報告基因的列表中[Article:23788249]。

RYR1

RYR1，MHS的主要位點位於染色體19q13.1–13.2。RYR1與其他蛋白質複合，但由於大多數藥物基因體學對MHS的研究集中在RYR1上，因此不會在此討論。早期對RYR1的測序工作受到基因大尺寸的阻礙；RYR1約為16 kb，包含106個外顯子[Article:16917943]。在RYR1中有三個被認可的“熱點”，通常會發現SNP：N端、C端和包括外顯子39、40和44–46的中心區域[Article:15448513]。RYR1中單個突變的位置可能決定導致靜息鈣水平升高的具體機制，但由於存在如此多不同的MH致病突變（特別是在RYR1中），不太可能找到單一機制。例如，在一個RYR1的knockin小鼠（Tyr522Ser）中進行的研究報告稱，該突變與對藥理激動劑的敏感性增加以及對去極化刺激的敏感性增加相關，但對基線鈣水平沒有影響[Article:16284304]。在另一個不同的RYR1的knockin小鼠（Arg163Cys）中進行的研究報告稱，該突變與基線鈣水平升高以及對RYR1激動劑的敏感性增加相關，與野生型小鼠相比[Article:17122579]。

在RYR1中也與各種神經肌肉疾病相關，包括中央核心病（CCD）和多小核心病。這些疾病的臨床表現變化多端，並且可以在組織學上區分[Articles:16917943, 23424048]。一些個體可能從嬰兒期開始經歷肌張力低下和運動發展延遲，而其他人可能直到成年後因肌肉無力被診斷為神經肌肉疾病[Articles:21798098, 8220423]。雖然SCH和強效吸入麻醉劑在CCD患者中是禁忌的，但該疾病並不總是與MHS分離，MHS的致病突變也不總是與CCD分離，進一步複雜了RYR1與MHS之間的關係[Articles:23424048, 10618932]。

目前接受的“金標準”診斷是IVCT。一種幾乎相同的程序稱為咖啡因-氟烷收縮測試（CHCT），用於USA中[Article:2675676]。IVCT是一種侵入性測試，需要新鮮解剖的肌肉纖維。肌肉纖維分別暴露於咖啡因和氟烷，並使用肌電轉換器測量收縮的力量。當收縮的力量在2mmol/l或更少的咖啡因和0.44mmol/l或更少的氟烷的存在下大於2 mN時，MHS-為陽性IVCT[Articles:24433488, 24868161]。患者可以被診斷為MHS（對氟烷和咖啡因均敏感）或MH陰性（對兩者均不敏感）。對於對氟烷或咖啡因敏感但對兩者均不敏感的患者，則分別標記為MHSc或MHSh[Article:24433488]。EMHG最近修訂了有關使用基因測試診斷MHS的指南。現在，IVCT不再是MHS的主要診斷測試，任何檢測到MHS-致病突變的人現在自動被診斷為MHS。EMHG仍建議對未檢測到MHS-致病突變的MHS個體及其親屬進行IVCT測試，因為可能存在假陰性診斷，部分原因是可能存在新型MHS-致病突變RYR1 [Article:26188342。[]已建立了如何在急性或中止MH危機期間識別和治療患者的指南、分子遺傳測試的指南以及IVCT測試的協議。在MH診斷為陽性、IVCT陽性或MHS-基因測試陽性的情況下，EMHG 強烈建議強烈建議向患者的第一度親屬提供IVCT和遺傳諮詢[Articles:20837722, 26188342。美國惡性高熱（Malignant hyperthermia, MH）協會解釋說，RYR1熱點首先被測序，以檢測已知的致病突變（截至本手稿撰寫時為33個），如果在這些熱點中未發現致病突變，則對剩餘的外顯子進行測序對惡性高熱易感性]進行測試。IVCT 表現型和RYR1基因型之間的差異可能是由於RYR1基因的異質性和MHS的複雜性所致[Articles:16917943, 10352931]。EMHG的MHS致病突變的列表可以在表2中找到。

表2：RYR1與MHS