CPIC 指南註解：acebutolol、betaxolol、bisoprolol、carvedilol、nebivolol、propranolol 與 CYP2D6 基因
摘要
目前沒有根據CYP2D6基因型對acebutolol、betaxolol、bisoprolol、carvedilol、nebivolol或propranolol的劑量建議。
註釋
此註釋基於CPIC®指引，針對beta-blocker療法與CYP2D6、ADRB1、ADRB2、ADRA2C、GRK4和GRK5。
2024年7月
CPIC®指引的作者針對beta-blocker療法與CYP2D6、ADRB1、ADRB2、ADRA2C、GRK4和GRK5，評估了在攜帶CYP2D6變異的患者中使用acebutolol、betaxolol、bisoprolol、carvedilol、nebivolol和propranolol的現有證據。他們得出結論，目前尚無足夠證據指導臨床實踐。
這些指引適用於：
- 成人患者
- 兒科患者
指引摘錄：
Carvedilol。雖然有大量證據表明CYP2D6中間型和弱代謝型（Poor metabolizer）s會增加carvedilol的暴露，但文獻中很少有報告[...]評估這是否會轉化為心率或血壓反應的臨床差異。這可能部分是因為carvedilol主要用於心臟衰竭，因此逐漸增加劑量，防止許多弱代謝型（Poor metabolizer）s接收到可能導致顯著心動過緩的劑量。此外，CYP2D6將carvedilol代謝為藥理學上不活性和活性代謝物，這可能解釋了為什麼CYP2D6 表現型的carvedilol暴露顯著差異似乎並不一致地轉化為臨床反應的顯著差異。委員會承認美國食品藥品監督管理局的評估，即CYP2D6 弱代謝型（Poor metabolizer）s在給予carvedilol時可能有較高的頭暈風險，這可能基於未發表的數據。然而，僅考慮已發表的結果，撰寫委員會認為，根據預測的CYP2D6 表現型，支持carvedilol劑量建議的證據不足（CPIC等級C - 無建議）。
CYP2D6 弱代謝型（Poor metabolizer）s在口服給藥後可經歷數倍更高的metoprolol、carvedilol和nebivolol血漿濃度，與非CYP2D6 弱代謝型（Poor metabolizer）s相比。尚無足夠證據表明propranolol的全身暴露在CYP2D6 弱代謝型（Poor metabolizer）s中是否同樣增加。
值得注意的是，乙型腎上腺素性阻斷（beta-blockers）顯示出S形劑量反應關係。因此，增加beta-blocker血漿濃度超過某一閾值不會導致藥物反應的進一步增加
下載並閱讀：
表1：carvedilol在CYP2D6 表現型中的推薦治療使用
改編自指引的表1和S8
| 表現型a | 活性分數範圍 | 活性分數b | CYP2D6 雙倍型的例子c | 影響d | 建議 | 建議等級e |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 超快速代謝型（Ultrarapid metabolizer） | >2.25 | >2.25 | *1/*1xN, *1/*2xN, *2/*2xN | carvedilol代謝增加導致藥物濃度降低；尚不清楚這是否會導致心率和血壓的臨床顯著變化 | 無建議由於臨床效果減弱的證據不足，carvedilol療法 | 無建議 |
| 正常代謝型（Normal metabolizer） | 1.25 ≤ x ≤ 2.25 | 2.25 2 1.75 1.5 1.25 |
*2x2*10 *1/*1, *1/*2 *1/*10x3 *1/*17, *2/*29 *1/*10, *1/*41, *1/*9 |
正常carvedilol代謝 | 開始標準劑量 | 強烈建議 |
| 中間代謝型（Intermediate metabolizer） | 0 < x < 1.25 | 1 0.75 0.5 0.25 |
*1/*5 *10/*17, *29/*41 *10/*10, *41/*41, *10/*41 *4/*10, *4/*41 |
carvedilol代謝減少導致藥物濃度小幅增加；尚不清楚這是否會導致心率、血壓或主要臨床結果的臨床顯著變化 | 無建議由於臨床效果的證據不足，carvedilol療法 | 無建議 |
| 弱代謝型（Poor metabolizer） | 0 | 0 | *3/*4, *4/*4, *5/*5, *5/*6 | carvedilol代謝減少導致藥物濃度增加；尚不清楚這是否會導致心率、血壓或主要臨床結果的臨床顯著變化 | 無建議由於臨床效果的證據不足，carvedilol療法 | 無建議 |
| 無法判定 | n/a | 攜帶一個或兩個功能尚未確定 等位基因s的個體 | *1/*22, *1/*25, *22/*25 | n/a | 無建議 | 無建議 |
a 請參閱CYP2D6 基因資訊表頁面的CYP2D6 等位基因頻率表，了解祖源特定的等位基因和表現型頻率。
b 等位基因功能和等位基因活性值的分配，包括等位基因功能的引用，可在CYP2D6 基因資訊表頁面的CYP2D6 等位基因定義表和CYP2D6 等位基因功能表中找到。完整的CYP2D6 雙倍型和預測的表現型列表，請參閱CYP2D6 基因資訊表頁面的CYP2D6 Diplotype to 表現型表。
c 其中xN代表CYP2D6基因拷貝數。
d CYP2D6將carvedilol代謝為藥理學上不活性和活性代謝物。
e 評分方案描述在指引補充的建議強度部分中。
表2：acebutolol、betaxolol、bisoprolol和propranolol在CYP2D6 表現型中的推薦治療使用
改編自指引的表1和S9
| 表現型a | 活性分數範圍 | 活性分數b | CYP2D6 雙倍型的例子c | 影響 | 建議 | 建議等級d |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 超快速代謝型（Ultrarapid metabolizer） | >2.25 | >2.25 | *1/*1xN, *1/*2xN, *2/*2xN | 對藥物暴露、血壓和心率的證據不足或缺乏 | 無建議由於藥物暴露和臨床效果的證據不足或缺乏，療法 | 無建議 |
| 正常代謝型（Normal metabolizer） | 1.25 ≤ x ≤ 2.25 | 2.25 2 1.75 1.5 1.25 |
*2x2*10 *1/*1, *1/*2 *1/*10x3 *1/*17, *2/*29 *1/*10, *1/*41, *1/*9 |
正常代謝 | 開始標準劑量 | 強烈建議 |
| 中間代謝型（Intermediate metabolizer） | 0 < x < 1.25 | 1 0.75 0.5 0.25 |
*1/*5 *10/*17, *29/*41 *10/*10, *41/*41, *10/*41 *4/*10, *4/*41 |
對藥物暴露、血壓和心率的證據不足或缺乏 | 無建議由於藥物暴露和臨床效果的證據不足或缺乏，療法 | 無建議 |
| 弱代謝型（Poor metabolizer） | 0 | 0 | *3/*4, *4/*4, *5/*5, *5/*6 | 對藥物暴露、血壓和心率的證據不足或缺乏 | 無建議由於藥物暴露和臨床效果的證據不足或缺乏，療法 | 無建議 |
| 無法判定 | n/a | 攜帶一個或兩個功能尚未確定 等位基因s的個體 | *1/*22, *1/*25, *22/*25 | n/a | 無建議 | 無建議 |
a 請參閱CYP2D6 基因資訊表頁面的CYP2D6 等位基因頻率表，了解祖源特定的等位基因和表現型頻率。
b 等位基因功能和等位基因活性值的分配，包括等位基因功能的引用，可在CYP2D6 基因資訊表頁面的CYP2D6 等位基因定義表和CYP2D6 等位基因功能表中找到。完整的CYP2D6 雙倍型和預測的表現型列表，請參閱CYP2D6 基因資訊表頁面的CYP2D6 Diplotype to 表現型表。
c 其中xN代表CYP2D6基因拷貝數。
d 評分方案描述在指引補充的建議強度部分中。
表3：nebivolol在CYP2D6 表現型中的推薦治療使用
改編自指引的表1和S10
| 表現型a | 活性分數範圍 | 活性分數b | CYP2D6 雙倍型的例子c | 影響 | 建議 | 建議等級d |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 超快速代謝型（Ultrarapid metabolizer） | >2.25 | >2.25 | *1/*1xN, *1/*2xN, *2/*2xN | 對藥物暴露、血壓和心率的證據不足或缺乏 | 無建議由於藥物暴露和臨床效果的證據不足或缺乏，療法 | 無建議 |
| 正常代謝型（Normal metabolizer） | 1.25 ≤ x ≤ 2.25 | 2.25 2 1.75 1.5 1.25 |
*2x2*10 *1/*1, *1/*2 *1/*10x3 *1/*17, *2/*29 *1/*10, *1/*41, *1/*9 |
正常代謝 | 開始標準劑量 | 強烈建議 |
| 中間代謝型（Intermediate metabolizer） | 0 < x < 1.25 | 1 0.75 0.5 0.25 |
*1/*5 *10/*17, *29/*41 *10/*10, *41/*41, *10/*41 *4/*10, *4/*41 |
nebivolol代謝減少導致藥物暴露小幅增加；尚不清楚這是否會導致心率和血壓的臨床顯著變化 | 無建議由於藥物暴露和臨床效果的證據不足，療法 | 無建議 |
| 弱代謝型（Poor metabolizer） | 0 | 0 | *3/*4, *4/*4, *5/*5, *5/*6 | nebivolol代謝減少導致藥物暴露增加；尚不清楚這是否會導致心率和血壓的臨床顯著變化 | 無建議由於藥物暴露和臨床效果的證據不足或缺乏，療法 | 無建議 |
| 無法判定 | n/a | 攜帶一個或兩個功能尚未確定 等位基因s的個體 | *1/*22, *1/*25, *22/*25 | n/a | 無建議 | 無建議 |
a 請參閱CYP2D6 基因資訊表頁面的CYP2D6 等位基因頻率表，了解祖源特定的等位基因和表現型頻率。
b 等位基因功能和等位基因活性值的分配，包括等位基因功能的引用，可在CYP2D6 基因資訊表頁面的CYP2D6 等位基因定義表和CYP2D6 等位基因功能表中找到。完整的CYP2D6 雙倍型和預測的表現型列表，請參閱CYP2D6 基因資訊表頁面的CYP2D6 Diplotype to 表現型表。
c 其中xN代表CYP2D6基因拷貝數。
d 評分方案描述在指引補充的建議強度部分中。
carvedilol 途徑, 藥物動力學
概括
肝臟中carvedilol的代謝風格化描繪。
描述
背景
carvedilol是一種已獲批准用於心臟衰竭、心肌梗塞後左心室功能不全及高血壓的β-阻滯劑 (仿單)。這是一種外消旋混合物，包含R-對映體，主要介導α1腎上腺素受體的阻滯（由ADR1A1、ADR1B1、ADR1D1編碼），以及-對映體，這是一種非亞型的擇期阻滯劑，作用於α1和β1 (ADRB1)及β2 (ADRB2)受體 [Article:26537419]。 carvedilol是一種高度脂溶性的藥物，能迅速從腸胃道吸收 [Article:30086658]。它經過立體異構體擇期的首過代謝，對R-carvedilol有偏好 [Article:26537419]。兩種對映體均在肝臟中代謝，且<1%的劑量以母藥形式排泄於尿液中 [Article:7914479]。carvedilol的主要途徑代謝途徑包括氧化（環及側鏈）、去甲基化及葡萄糖醛酸化，並涉及幾個關鍵的藥物基因 [Article:9280405][Article:26537419][Article:30086658][Article:1823868]。
代謝
在體外的實驗中，使用人類肝微粒體、細胞色素P450酶的抑制劑 (CYPs) 和重組CYP蛋白，顯示R-carvedilol主要由CYP2D6代謝（40%），並有來自CYP3A4（30%）、CYP1A2（20%）和CYP2C9的貢獻，而-carvedilol主要由CYP1A2代謝（60%），並有20%由CYP2D6和15%由CYP3A4代謝 [Article:27836712]。
carvedilol的芳香環氧化生成兩種羥基化的活性代謝物，即4-羥基carvedilol和5-羥基carvedilol，主要由CYP2D6生成 [Article:26537419][Article:9280405]。側鏈氧化導致兩種羥基化的非活性代謝物，即1和8-hydroxycarvedilol，以CYP1A2作為主要催化劑 [Article:27836712][Article:9280405]。
carvedilol的去甲基化產生一種活性代謝物O-去甲基carvedilol，主要由CYP2C9催化，儘管它僅具有輕微的β-阻滯作用，且對α1腎上腺素受體無活性 [Article:1823868]。儘管CYP2C9的主導作用，O-去甲基carvedilol的血漿濃度在缺乏任何CYP2C9活性的CYP2C9 弱代謝型（Poor metabolizer）個體中可檢測到，這表明其他細胞色素P450酶可能參與O-去甲基carvedilol的生成。體外實驗顯示CYP2D6、CYP1A2和CYP2E1在人體肝微粒體中部分參與O-去甲基carvedilol的形成 [Article:9280405]。
在第二相代謝中，carvedilol和第一相代謝物在肝臟中通過葡萄糖醛酸化失活。在人類中，UGT1A1、UGT2B4和UGT2B7負責母藥的葡萄糖醛酸化 [Article:14744946][Article:22814440]；參與代謝物結合的酶尚未被表徵，且未在圖中顯示。體外對外消旋carvedilol在人體肝微粒體中的葡萄糖醛酸化顯示對-carvedilol在所有濃度下具有立體異構體擇期的偏好 [Article:22814440]。而在腸道微粒體中，S-carvedilol在低濃度下被偏好，但在高濃度下則是R-carvedilol被偏好 [Article:22814440]。
運輸
carvedilol及其羥基化代謝物是ABCB1（也稱為Pgp或MDR1）和ABCC2 (MRP2)的底物 [Article:15001973]。在健康志願者中，通過利福平治療導致腸道ABCB1和ABCC2的表達增加，與血漿carvedilol的降低相關 [Article:15001973]。ABCB1和ABCC2的表達未受到所測試的藥物基因體學變異體的影響，但樣本量非常小（n=12），在接受其他藥物的患者中可能更具相關性，這些藥物是這些運輸蛋白的底物 [Article:15001973]。雖然carvedilol不是SLCO1A2 (OATP1A2)的底物，但它可以在體外抑制羅蘇伐他汀的攝取，因此存在潛在的藥物交互作用的可能性 [Article:25563901]。
Beta-agonist/Beta-blocker 途徑, 藥效學
概括
氣道細胞中藥物作用於 β2 腎上腺素能受體之簡化藥效學途徑示意圖
描述
當激動劑結合到β2腺苷酸受體（b2AR）時，會引發多種信號。b2AR的經典信號事件是其與異源三聚體G蛋白Gs的耦合。在非活性狀態下，Gs的α亞基與βγ亞基結合，並且GDP。當b2AR被激活時，Gαs從複合體中解離，GDP與GTP進行交換，並且Gαs激活腺苷酸酰化酶。該酶催化ATP轉化為cAMP。cAMP激活蛋白激酶A（PKA），該激酶磷酸化平滑肌細胞中的多種蛋白質，導致放鬆，或在氣道上皮細胞中增加纖毛的拍動。PKA也會磷酸化b2AR本身，從而降低其與Gs的耦合，這是一種去敏感化的形式。PKA-磷酸化形式的b2AR還促進與抑制性G蛋白Gi的耦合。解離的Gαi會抑制腺苷酸酰化酶。G蛋白異源二聚體的重組以及信號的停止，受到RGS蛋白的作用促進，這些蛋白加速GTP的水解。b2AR的功能部分受到幾種去敏感化機制的抑制，例如上述涉及PKA的負反饋迴路。該受體還會被幾個G蛋白偶聯受體激酶家族（GRKs）的成員磷酸化，這些成員不需要生成cAMP。GRK-磷酸化的b2AR作為β-逮捕素（b-arrestins）結合的底物，這些蛋白質在受體與G蛋白之間物理性地干擾並去敏感化功能。b2AR招募的β-逮捕素還作為其他蛋白質的運輸支架並啟動其他信號。β-逮捕素將磷酸二酯酶PDE4招募到受體/腺苷酸酰化酶微域。PDE4代謝cAMP，從而進一步去敏感化下游PKA-介導的事件。b2AR招募的β-逮捕素還啟動C-SRC的活化，最終導致ERK1和ERK2激酶的活化，這些激酶參與氣道重塑。Gαi可能也需要這一途徑，因為ERK1/2的活化部分被百日咳毒素阻斷。在某些細胞中，還存在一種嚴格PKA-依賴的途徑，導致ERK1和ERK2的活化。活化的ERK1和ERK2同時磷酸化GRK2和β-逮捕素，降低其功能，從而調節去敏感化。從G蛋白異源三聚體釋放的βγ也可以激活信號事件。βγ在激動劑促進的去敏感化過程中，招募肺部表達的主要GRK之一GRK2到b2AR。βγ還可以直接激活磷脂酶C的β亞型，導致肌醇-3磷酸（IP3）和二酸甘油酯（DAG）的生成。前者作用於IP3受體，釋放細胞內Ca++並增強收縮。DAG激活蛋白激酶C，該激酶磷酸化多種細胞蛋白，包括b2AR本身。這種βγ-PLC 途徑在氣道平滑肌的b2AR信號中被認為是次要的，但在Gibg增加的病理條件下可能會加強。在幾分鐘的激動劑暴露後，細胞表面的b2AR會經歷內化，這需要由β-逮捕素招募的AP2-夾克蛋白複合體。長期激活b2AR會通過未知機制增加b1亞型PLC的細胞表達，從而增加與M3-毒蕈鹼受體耦合的受體的收縮功能。激動劑對b2AR的激活還導致受體的泛素化，這一過程最終促進受體的降解。b2AR的泛素化是通過一種目前尚未識別的E3-泛素連接酶進行的，該酶由β-逮捕素招募到受體，而β-逮捕素本身則被E3-泛素連接酶Mdm2泛素化。激動劑結合到b2AR還通過直接與受體的細胞質尾部中的PDZ結構域相互作用，激活鈉氫交換調節因子（NERF）。（不需要G蛋白的激活或β-逮捕素的招募。）NERF調節參與細胞內離子調節的鈉氫泵。b2AR自發地在各種構象之間“切換”，包括那些有利於G蛋白耦合的構象，因此在任何時候，即使在沒有激動劑的情況下，細胞上的一些受體（相對於總數）也在進行信號傳遞。激動劑的結合有助於穩定受體在“活性”構象中，使得更多比例的受體參與信號傳遞。顯示了一些用於治療哮喘的常見激動劑，以及b2AR的內源性配體epinephrine。epinephrine合成的限速酶是酪氨酸羥化酶。還顯示了原型拮抗劑propranolol，以及用於治療心力衰竭的b1-b2AR拮抗劑carvedilol，這兩者均可結合到受體並阻止其與激動劑的接觸。