CPIC 指南註解：acebutolol、betaxolol、bisoprolol、carvedilol、nebivolol、propranolol 與 CYP2D6 基因
摘要
目前沒有根據CYP2D6基因型對acebutolol、betaxolol、bisoprolol、carvedilol、nebivolol或propranolol的劑量建議。
註釋
此註釋基於CPIC®指引，針對beta-blocker療法與CYP2D6、ADRB1、ADRB2、ADRA2C、GRK4和GRK5。
2024年7月
CPIC®指引的作者針對beta-blocker療法與CYP2D6、ADRB1、ADRB2、ADRA2C、GRK4和GRK5，評估了在攜帶CYP2D6變異的患者中使用acebutolol、betaxolol、bisoprolol、carvedilol、nebivolol和propranolol的現有證據。他們得出結論，目前尚無足夠證據指導臨床實踐。
這些指引適用於：
- 成人患者
- 兒科患者
指引摘錄：
Carvedilol。雖然有大量證據表明CYP2D6中間型和弱代謝型（Poor metabolizer）s會增加carvedilol的暴露，但文獻中很少有報告[...]評估這是否會轉化為心率或血壓反應的臨床差異。這可能部分是因為carvedilol主要用於心臟衰竭，因此逐漸增加劑量，防止許多弱代謝型（Poor metabolizer）s接收到可能導致顯著心動過緩的劑量。此外，CYP2D6將carvedilol代謝為藥理學上不活性和活性代謝物，這可能解釋了為什麼CYP2D6 表現型的carvedilol暴露顯著差異似乎並不一致地轉化為臨床反應的顯著差異。委員會承認美國食品藥品監督管理局的評估，即CYP2D6 弱代謝型（Poor metabolizer）s在給予carvedilol時可能有較高的頭暈風險，這可能基於未發表的數據。然而，僅考慮已發表的結果，撰寫委員會認為，根據預測的CYP2D6 表現型，支持carvedilol劑量建議的證據不足（CPIC等級C - 無建議）。
CYP2D6 弱代謝型（Poor metabolizer）s在口服給藥後可經歷數倍更高的metoprolol、carvedilol和nebivolol血漿濃度，與非CYP2D6 弱代謝型（Poor metabolizer）s相比。尚無足夠證據表明propranolol的全身暴露在CYP2D6 弱代謝型（Poor metabolizer）s中是否同樣增加。
值得注意的是，乙型腎上腺素性阻斷（beta-blockers）顯示出S形劑量反應關係。因此，增加beta-blocker血漿濃度超過某一閾值不會導致藥物反應的進一步增加
下載並閱讀：
表1：carvedilol在CYP2D6 表現型中的推薦治療使用
改編自指引的表1和S8
| 表現型a | 活性分數範圍 | 活性分數b | CYP2D6 雙倍型的例子c | 影響d | 建議 | 建議等級e |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 超快速代謝型（Ultrarapid metabolizer） | >2.25 | >2.25 | *1/*1xN, *1/*2xN, *2/*2xN | carvedilol代謝增加導致藥物濃度降低；尚不清楚這是否會導致心率和血壓的臨床顯著變化 | 無建議由於臨床效果減弱的證據不足，carvedilol療法 | 無建議 |
| 正常代謝型（Normal metabolizer） | 1.25 ≤ x ≤ 2.25 | 2.25 2 1.75 1.5 1.25 |
*2x2*10 *1/*1, *1/*2 *1/*10x3 *1/*17, *2/*29 *1/*10, *1/*41, *1/*9 |
正常carvedilol代謝 | 開始標準劑量 | 強烈建議 |
| 中間代謝型（Intermediate metabolizer） | 0 < x < 1.25 | 1 0.75 0.5 0.25 |
*1/*5 *10/*17, *29/*41 *10/*10, *41/*41, *10/*41 *4/*10, *4/*41 |
carvedilol代謝減少導致藥物濃度小幅增加；尚不清楚這是否會導致心率、血壓或主要臨床結果的臨床顯著變化 | 無建議由於臨床效果的證據不足，carvedilol療法 | 無建議 |
| 弱代謝型（Poor metabolizer） | 0 | 0 | *3/*4, *4/*4, *5/*5, *5/*6 | carvedilol代謝減少導致藥物濃度增加；尚不清楚這是否會導致心率、血壓或主要臨床結果的臨床顯著變化 | 無建議由於臨床效果的證據不足，carvedilol療法 | 無建議 |
| 無法判定 | n/a | 攜帶一個或兩個功能尚未確定 等位基因s的個體 | *1/*22, *1/*25, *22/*25 | n/a | 無建議 | 無建議 |
a 請參閱CYP2D6 基因資訊表頁面的CYP2D6 等位基因頻率表，了解祖源特定的等位基因和表現型頻率。
b 等位基因功能和等位基因活性值的分配，包括等位基因功能的引用，可在CYP2D6 基因資訊表頁面的CYP2D6 等位基因定義表和CYP2D6 等位基因功能表中找到。完整的CYP2D6 雙倍型和預測的表現型列表，請參閱CYP2D6 基因資訊表頁面的CYP2D6 Diplotype to 表現型表。
c 其中xN代表CYP2D6基因拷貝數。
d CYP2D6將carvedilol代謝為藥理學上不活性和活性代謝物。
e 評分方案描述在指引補充的建議強度部分中。
表2：acebutolol、betaxolol、bisoprolol和propranolol在CYP2D6 表現型中的推薦治療使用
改編自指引的表1和S9
| 表現型a | 活性分數範圍 | 活性分數b | CYP2D6 雙倍型的例子c | 影響 | 建議 | 建議等級d |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 超快速代謝型（Ultrarapid metabolizer） | >2.25 | >2.25 | *1/*1xN, *1/*2xN, *2/*2xN | 對藥物暴露、血壓和心率的證據不足或缺乏 | 無建議由於藥物暴露和臨床效果的證據不足或缺乏，療法 | 無建議 |
| 正常代謝型（Normal metabolizer） | 1.25 ≤ x ≤ 2.25 | 2.25 2 1.75 1.5 1.25 |
*2x2*10 *1/*1, *1/*2 *1/*10x3 *1/*17, *2/*29 *1/*10, *1/*41, *1/*9 |
正常代謝 | 開始標準劑量 | 強烈建議 |
| 中間代謝型（Intermediate metabolizer） | 0 < x < 1.25 | 1 0.75 0.5 0.25 |
*1/*5 *10/*17, *29/*41 *10/*10, *41/*41, *10/*41 *4/*10, *4/*41 |
對藥物暴露、血壓和心率的證據不足或缺乏 | 無建議由於藥物暴露和臨床效果的證據不足或缺乏，療法 | 無建議 |
| 弱代謝型（Poor metabolizer） | 0 | 0 | *3/*4, *4/*4, *5/*5, *5/*6 | 對藥物暴露、血壓和心率的證據不足或缺乏 | 無建議由於藥物暴露和臨床效果的證據不足或缺乏，療法 | 無建議 |
| 無法判定 | n/a | 攜帶一個或兩個功能尚未確定 等位基因s的個體 | *1/*22, *1/*25, *22/*25 | n/a | 無建議 | 無建議 |
a 請參閱CYP2D6 基因資訊表頁面的CYP2D6 等位基因頻率表，了解祖源特定的等位基因和表現型頻率。
b 等位基因功能和等位基因活性值的分配，包括等位基因功能的引用，可在CYP2D6 基因資訊表頁面的CYP2D6 等位基因定義表和CYP2D6 等位基因功能表中找到。完整的CYP2D6 雙倍型和預測的表現型列表，請參閱CYP2D6 基因資訊表頁面的CYP2D6 Diplotype to 表現型表。
c 其中xN代表CYP2D6基因拷貝數。
d 評分方案描述在指引補充的建議強度部分中。
表3：nebivolol在CYP2D6 表現型中的推薦治療使用
改編自指引的表1和S10
| 表現型a | 活性分數範圍 | 活性分數b | CYP2D6 雙倍型的例子c | 影響 | 建議 | 建議等級d |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 超快速代謝型（Ultrarapid metabolizer） | >2.25 | >2.25 | *1/*1xN, *1/*2xN, *2/*2xN | 對藥物暴露、血壓和心率的證據不足或缺乏 | 無建議由於藥物暴露和臨床效果的證據不足或缺乏，療法 | 無建議 |
| 正常代謝型（Normal metabolizer） | 1.25 ≤ x ≤ 2.25 | 2.25 2 1.75 1.5 1.25 |
*2x2*10 *1/*1, *1/*2 *1/*10x3 *1/*17, *2/*29 *1/*10, *1/*41, *1/*9 |
正常代謝 | 開始標準劑量 | 強烈建議 |
| 中間代謝型（Intermediate metabolizer） | 0 < x < 1.25 | 1 0.75 0.5 0.25 |
*1/*5 *10/*17, *29/*41 *10/*10, *41/*41, *10/*41 *4/*10, *4/*41 |
nebivolol代謝減少導致藥物暴露小幅增加；尚不清楚這是否會導致心率和血壓的臨床顯著變化 | 無建議由於藥物暴露和臨床效果的證據不足，療法 | 無建議 |
| 弱代謝型（Poor metabolizer） | 0 | 0 | *3/*4, *4/*4, *5/*5, *5/*6 | nebivolol代謝減少導致藥物暴露增加；尚不清楚這是否會導致心率和血壓的臨床顯著變化 | 無建議由於藥物暴露和臨床效果的證據不足或缺乏，療法 | 無建議 |
| 無法判定 | n/a | 攜帶一個或兩個功能尚未確定 等位基因s的個體 | *1/*22, *1/*25, *22/*25 | n/a | 無建議 | 無建議 |
a 請參閱CYP2D6 基因資訊表頁面的CYP2D6 等位基因頻率表，了解祖源特定的等位基因和表現型頻率。
b 等位基因功能和等位基因活性值的分配，包括等位基因功能的引用，可在CYP2D6 基因資訊表頁面的CYP2D6 等位基因定義表和CYP2D6 等位基因功能表中找到。完整的CYP2D6 雙倍型和預測的表現型列表，請參閱CYP2D6 基因資訊表頁面的CYP2D6 Diplotype to 表現型表。
c 其中xN代表CYP2D6基因拷貝數。
d 評分方案描述在指引補充的建議強度部分中。