CPIC 指南註解：methadone 與 CYP2B6 基因
摘要
CPIC 目前不提供基於 CYP2B6 基因型的 methadone 處方建議。
註釋
此註釋基於CPIC®關於methadone和CYP2B6的指引。
2024年7月
CPIC®關於methadone和CYP2B6的指引的作者評估了攜帶CYP2B6變異的患者使用methadone的現有證據。他們得出結論，目前的證據基礎不支持根據CYP2B6雙倍型改變標準的methadone處方。
這些指引適用於：
- 成人患者
- 兒科患者
指引摘錄：
治療建議 目前的證據不支持根據CYP2B6基因型改變methadone的標準處方（包括急性和慢性劑量）。
目前文獻中對CYP2B6基因變異對methadone治療期間臨床結果的影響（包括劑量需求、療效和不良事件）的探討有限。[...] 由於methadone劑量的可滴定性以及methadone濃度與QTc延長之間的藥代動力學–藥效學關係較弱，methadone分佈變化的臨床意義尚不清楚。
CYP2B6變異和methadone血漿濃度 [...] 在CYP2B6 PMs中，穩態谷濃度S-methadone血漿濃度幾乎是CYP2B6 NMs的兩倍。很少有研究專門比較CYP2B6 IMs與NMs和PMs。[...] 在大多數研究中，降低或功能缺失 CYP2B6 等位基因s與顯著更高的平均血漿R-methadone濃度無關。
CYP2B6變異和methadone 藥物動力學 CYP2B6降低或功能缺失 等位基因s與S-methadone的清除率降低和/或曲線下面積（AUC）增加有關。[...] 與血漿methadone濃度一樣，CYP2B6基因型對methadone清除率的影響在R-methadone清除率中較小。
CYP2B6變異和阿片類藥物使用障礙中的methadone劑量 在321名漢族中國患者中，CYP2B6*6攜帶者更有可能穩定維持在較低的methadone 維持劑量（< 55 mg vs > 100 mg）。CYP2B6 c.516G>T以色列純合子的平均methadone 維持劑量（96 mg）顯著低於CYP2B6 c.516G>T雜合子（129 mg）和非攜帶者（150 mg），在100名台灣患者中（44 mg vs. 52 mg vs. 68 mg，分別）。然而，大多數研究未能重複這些發現，未發現CYP2B6基因型與阿片類藥物使用障礙中的methadone劑量之間的顯著關聯。
CYP2B6變異和阿片類藥物使用障礙中的methadone治療反應 研究未發現CYP2B6基因對阿片類藥物使用障礙治療中methadone反應的顯著影響。
CYP2B6變異和methadone QTc間期 在CYP2B6基因型背景下研究的主要不良反應是QTc延長。然而，只有一項研究直接評估了CYP2B6變異和QTc間期。在那項研究中，179名患者中，CYP2B6 PMs的血漿S-methadone濃度增加，methadone治療期間的平均QTc間期比其他表現型組高出18毫秒。CYP2B6 PMs的長QTc間期（即，男性> 450毫秒，女性> 470毫秒）的頻率高於其他表現型組。儘管CYP2B6 PMs的S-methadone代謝減少，但由於在研究期間沒有患者出現QTc > 500毫秒，且在研究期間沒有發生尖端扭轉型室性心動過速，因此這種基因效應的臨床重要性尚不清楚。
治療建議 [...] 由於methadone濃度與QTc之間的關係較弱且效果幅度低，CYP2B6基因型與methadone 藥物動力學之間的關係不能推斷為CYP2B6基因型與QTc延長風險之間的關係，因此不能支持使用CYP2B6基因型來指導劑量。應遵循methadone治療背景下的心電圖監測臨床指引，包括其他臨床因素的風險評估。本指引中的任何藥物基因體學信息不應被解釋為影響心電圖監測指引的使用。
其他考量 雖然methadone在小程度上由CYP2D6代謝，但阿片類藥物的CPIC指引得出結論，CYP2D6基因型似乎不影響methadone的不良事件、劑量需求或鎮痛效果（CPIC Level C – 無建議）。
下載並閱讀：
表1：基於CYP2B6 表現型的methadone劑量建議
改編自指引的表1和表2
| 預測表現型 | 基因型 | CYP2B6 雙倍型的例子a | 表型測量的影響 | 治療建議b | 建議等級 |
|---|---|---|---|---|---|
| CYP2B6 超快速代謝型（Ultrarapid metabolizer） (UM) | 攜帶兩個功能增強 等位基因的個體 | *4/*4 | 無數據 | 無建議 | 無建議 |
| CYP2B6 快速代謝型（Rapid metabolizer） (RM) | 攜帶一個功能正常 等位基因和一個功能增強 等位基因的個體 | *1/*4 | 有限的證據顯示R-和S-methadone血漿濃度降低 | 標準劑量、滴定和methadone監測 | 中等建議 |
| CYP2B6 正常代謝型（Normal metabolizer） (NM) | 攜帶兩個功能正常 等位基因的個體 | *1/*1, *1/*2, *2/*2 | R-和S-methadone的正常代謝和血漿濃度 | 標準劑量、滴定和methadone監測 | 強烈建議 |
| CYP2B6 中間代謝型（Intermediate metabolizer） (IM) | 攜帶一個功能正常 等位基因和一個功能減弱 等位基因或一個功能正常 等位基因和一個無功能等位基因或一個功能增強 等位基因和一個功能減弱 等位基因或一個功能增強 等位基因和一個無功能等位基因的個體c | *1/*6, *1/*18 | S-methadone血漿濃度增加；臨床意義不明。穩態R-methadone血漿濃度無差異 | 標準劑量、滴定和methadone監測 | 中等建議 |
| CYP2B6 弱代謝型（Poor metabolizer） (PM) | 攜帶兩個功能減弱 等位基因或兩個無功能等位基因或一個功能減弱 等位基因和一個無功能等位基因的個體 | *6/*6, *18/*18, *6/*18 | S-methadone血漿濃度增加；臨床意義不明。穩態R-methadone血漿濃度無差異 | 標準劑量、滴定和methadone監測 | 中等建議 |
| 無法判定 | 攜帶一個或兩個功能尚未確定 等位基因的個體 | *1/*3, *3/*3 | 不適用 | 無建議 | 無建議 |
a 請參閱CYP2B6雙倍型-表現型表在線獲取完整列表。關於等位基因功能和特定人群的等位基因和表現型頻率，請參閱CYP2B6 等位基因功能表和CYP2B6 等位基因頻率表在線。
b 應遵循methadone治療背景下的心電圖監測臨床指引，包括其他臨床因素的風險評估。
c 對於雙倍型包含一個功能增強 等位基因和一個降低/無功能等位基因的臨床數據稀少，數據因底物而異。對於methadone，有限的數據顯示*4/*6可能比CYP2B6 正常代謝型（Normal metabolizer）s有更高的活性
Antiarrhythmic 途徑, 藥效學
概括
抗心律不整藥在心肌細胞中的藥效學途徑 。
描述
每一次心跳，心臟肌肉細胞經歷興奮、收縮、放鬆和再極化的過程。這些過程在每個細胞中產生的脈衝會在整個心臟中傳播，以產生正常或異常的節律。上圖顯示了參與心跳的主要生理實體。膜離子電流、泵和交換器是興奮和再極化的基礎，間隙連接的功能決定了脈衝的傳播，而收縮和放鬆則反映了細胞內鈣在肌漿網中的循環。
每一個生理事件都反映了多個基因的表達和功能。離子電流是由形成孔的蛋白質（稱為「通道」）的表達產生的，這些蛋白質被稱為α亞基，並且還有功能修飾蛋白質，稱為β亞基。有些電流需要表達多個α亞基基因。β亞基執行多種任務，包括作為伴護蛋白或修飾閘控。點擊上圖中每個分子實體將顯示具體的基因。在某些情況下（細胞骨架、鈣緩衝），列表僅包括與心律不整相關的基因功能失常的基因。HUGO基因名稱被使用，其他廣泛使用的名稱列於。
藥物被用來抑制心臟節律的異常，而Antiarrhythmic（及其他）藥物有時會加劇心律不整。大多數可用的藥物通過抑制上述特定過程中的一個或多個來產生這些有益或不良的效果。最常見的靶點是INa、IKr、ICa-L和腎上腺素受體，這些靶點的基因功能或表達的變異可能導致對阻斷藥物的反應變化。然而，重要的是，這裡顯示的心臟電生理生成是一個高度整合的信號系統，其中一個組件的功能失常可能導致異常的節律或對針對其他組件的藥物的反應改變。一個被廣泛描述的例子是IKs基因功能降低變異增加了IKr阻斷的藥理效應。另一個是常見的充血性心力衰竭綜合症，通常伴隨著異常的細胞內鈣循環；這有許多下游效應，包括改變離子通道基因的轉錄，這在生理壓力或藥物下增加了心律不整的易感性。
一個支持此途徑的文獻的Excel檔案可供下載。
methadone 途徑, 藥物動力學
概括
涉及methadone的代謝和運輸的基因。
描述
背景
methadone是一種用於治療疼痛或鴉片類藥物依賴的鴉片類鎮痛劑。它以外消旋混合物的形式給予，其中R-methadone被認為是活性立體異構體[Article:20825389]。不同的立體異構體在副作用的責任上也被認為是不同的，R-methadone與呼吸抑制和戒斷反應的關聯較大，而-methadone則涉及QT延長的相互作用[Article:20825389]。
臨床藥物基因體學實施聯盟針對methadone的CYP2D6、OPRM1和/或COMT基因型進行劑量調整已發佈為「無建議（no recommendation）」。
代謝
methadone可以代謝成多種產物，儘管大多數是次要產物（八種在[Article:1120392]中顯示）。R-methadone和-methadone的主要代謝途徑是去甲基化生成EDDP，也稱為M1[Article:1120392]。代謝在個體之間存在廣泛的變異；在接受維持methadone一個月的成癮者群體中，EDDP的量變化可達十倍[Article:1120392]。 雖然CYP3A4在體外對R和 methadone的代謝能力相當，但CYP2C19、CYP3A7和CYP2C8偏好代謝R-methadone，而CYP2B6、CYP2D6和CYP2C18主要代謝-methadone [Article:29458047]。在體外，約63-74%的methadone由CYP3A4代謝，約12-32%由CYP2B6代謝，1-14%由CYP2C19代謝[Article:20825389]。然而，對於體內發生的情況及其臨床相關性存在矛盾的證據。在健康志願者中進行的藥物相互作用研究強烈建議表明CYP2B6是methadone的主要藥物代謝酶[Articles:28263461，27128829，31044453]。
運輸
methadone由ABCB1運輸，對-methadone有輕微的偏好。EDDP也是ABCB1的底物，但EDDP的運輸量少於methadone，其他EDDP的運輸蛋白可能也是如此[Article:17178267]。