CPIC 指南註解：hydralazine 與 NAT2 基因
摘要
對於NAT2 快速代謝型（Rapid metabolizer）和NAT2 中間代謝型（Intermediate metabolizer）的患者，考慮起始每日總劑量至少為75 mg的hydralazine，並根據耐受性逐漸增加至300 mg。對於NAT2 弱代謝型（Poor metabolizer）的患者，治療應以每日總劑量40至75 mg的hydralazine開始，並謹慎地逐漸增加劑量；對於每日總劑量達200 mg或以上的hydralazine，需謹慎使用。
為特定註釋指定基因型或表現型
註釋
此註釋基於CPIC® 指南，針對 NAT2 和 hydralazine 治療。
2025年9月
- CPIC® 指南，針對 NAT2 基因型和 hydralazine 治療已發表於《Clinical Pharmacology and Therapeutics》期刊。CPIC 作者評估了攜帶NAT2變異的患者使用 hydralazine 的現有文獻證據。
- 這些指南適用於：
- 成人患者
- 兒科患者
- 指南摘錄：
- 「Hydralazine 由 NAT2 代謝為無活性代謝物...NAT2 多態性乙醯化影響口服 hydralazine 的藥物動力學，而不影響靜脈注射，因為靜脈注射 hydralazine 後不會發生首過效應。」
- 「NAT2 代謝者狀態在全球人口中均分為快速/中間代謝和慢代謝，但與遺傳祖源密切相關。因此，撰寫委員會在廣泛的 CPIC 成員意見下，最終決定由於全球均分和歷史術語的廣泛使用，任何代謝者表現型都不會被歸類為正常。此外，由於所有表現型對 hydralazine 的處方都是可操作的，未來的臨床決策支持可能會提醒醫療提供者對於快速或中間代謝型（Intermediate metabolizer）處方低劑量和對於慢代謝者處方高劑量。」
- 「大多數研究 NAT2 基因變異與口服 hydralazine 之間關係的研究涉及表型分析，因為它們是在基因分型技術尚未廣泛應用於科學研究之前進行的。NAT2 基因型與 NAT2 酶活性表現型的整體一致性超過 90%。」
- 下載並閱讀：
表1：根據 NAT2 表現型推薦的 hydralazine 劑量
改編自指南的表1和表2。
| NAT2 表現型a | 基因型 | 範例雙倍型 | 影響 | 建議 | 建議等級b |
|---|---|---|---|---|---|
| NAT2 快速代謝型（Rapid metabolizer） | 攜帶兩個功能增強 等位基因的個體。 | *1/*1, *1/*4, *4/*4 | 預測 hydralazine 的血漿濃度和療效較 NAT2 弱代謝型（Poor metabolizer）s 低。 | 考慮起始總日劑量至少 75 mg。根據耐受性滴定至 300 mg 總日 hydralazine 劑量。NAT2 快速代謝型（Rapid metabolizer）s 通常需要比 弱代謝型（Poor metabolizer）s 高 50–100% 的維持劑量。 | 中等建議 |
| NAT2 中間代謝型（Intermediate metabolizer） | 攜帶一個功能增強 等位基因和一個功能減弱 等位基因的個體。 | *1/*5, *4/*6, *1/*7, *1/*14 | 預測 hydralazine 的血漿濃度和療效較 NAT2 弱代謝型（Poor metabolizer）s 低 | 考慮起始總日劑量至少 75 mg。根據耐受性滴定至 300 mg 總日 hydralazine 劑量。NAT2 中間代謝型（Intermediate metabolizer）s 通常需要比 弱代謝型（Poor metabolizer）s 高 50–100% 的維持劑量 | 中等建議 |
| NAT2 弱代謝型（Poor metabolizer） | 攜帶兩個功能減弱 等位基因的個體。 | *5/*5, *5/*6, *7/*7, *6/*14 | 預測 hydralazine 的血漿濃度較 NAT2 快速和中間代謝型（Intermediate metabolizer）s 高，可能導致療效增加和不良反應，包括藥物誘發的系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus） | 開始治療時的總日劑量為 40–75 mg。小心地向上滴定劑量以達到臨床效果或指南推薦劑量；對於總日 hydralazine 劑量達 200 mg 或以上時需謹慎 | 中等建議 |
| NAT2 無法判定 | 攜帶一個或兩個不確定或功能未知 等位基因的個體。 | *10/*27, *5/*51, *7/*44 | .n/a | 無建議. | 無建議. |
a NAT2 Diplotype-表現型參照表提供了可能的雙倍型和表現型分配的完整列表。
b 評分方案描述於指南補充。
hydralazine 途徑, 藥物動力學
概括
候選基因在 hydralazine 代謝中的表現。
描述
背景
hydralazine是一種直接的動脈小血管擴張劑，適用於治療原發性高血壓，並且與NAT聯合使用時可作為心力衰竭的輔助療法。hydralazine的注射劑型用於快速控制妊娠期間的重度高血壓[Article:38103508]。hydralazine的作用機制尚未完全了解；然而，它似乎會改變細胞鈣代謝，干擾血管平滑肌的收縮能力。hydralazine的細胞靶點包括脯氨酸4-羥化酶（又稱前膠原脯氨酸羥化酶）[Articles:4338937，2994564]及缺氧誘導因子（HIF）調控的氧依賴性脯氨酸羥化酶結構域酶[Article:15192023]。
代謝
hydralazine經過廣泛的肝臟代謝，代謝物主要通過尿液排泄[Articles:7047041，7050561，7438689]。hydralazine可以與內源性酸如α-酮戊二酸或pyruvate反應形成肼類代謝物。它也可以被乙酰化[Article:7050561]。
靜脈給藥時，主要的血漿代謝物為hydralazine pyruvic acid hydrazone和3-methyltriazolophthalazine，在慢乙酰化和快乙酰化基因型之間沒有顯著差異[Articles:7047041，7050561，7438689]。然而，口服給藥時，慢乙酰化者和快乙酰化者之間的主要代謝物存在差異；對於慢乙酰化者，主要的血漿代謝物為hydralazine pyruvic acid hydrazone，而快乙酰化者的主要代謝物為3-methyltriazolophthalazine [Article:7050561]。
對於NAT1和NAT2的表達蛋白實驗顯示，對NAT1的親和力比NAT2低20倍，確認NAT2是hydralazine的主要代謝酶，特別是在較低劑量下[Article:29018032]。
藥物基因體學
hydralazine和非特異性（NAT）被列入FDA藥物仿單中的藥物基因組生物標記表。FDA 仿單針對hydralazine討論了乙酰化者的狀態及其對血漿藥物水平和劑量需求的影響請參見註釋頁面鏈接。 大量研究顯示NAT2基因型和/或乙酰化表現型與藥物動力學的hydralazine相關[Articles:445966，7471604，31257615，1396201，7284051，5026380，7438695，7408395，24702251，21781652，7259927，17183730，7298112，1136859，21781652，29018032]。 一些研究將NAT2基因型和/或乙酰化表現型與不良反應相關聯，範圍從輕微副作用如頭痛[Articles:318493，21781652]到藥物誘導的紅斑狼瘡[Articles:28932614，6103441，6432120，24444407]。